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A4. Catalisi intramolecolare - Biologia

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Considera l'idrolisi del fenilacetato. È come se la concentrazione effettiva del catalizzatore di base carbossilica intramolecolare fosse molto più alta a causa della sua vicinanza al sito di reazione.

Un altro tipo di reazioni che coinvolgono un gruppo carbossilico (oltre al semplice trasferimento di protoni) è quando il carbossile O caricato negativamente agisce come un nucleofilo e attacca un carbonio carbonilico elettrofilo. Quando il carbonile fa parte di un estere, il gruppo carbossilico si impegna in una reazione di sostituzione nucleofila, espellendo la parte alcolica dell'estere come gruppo uscente. I restanti esempi di seguito considerano la sostituzione nucleofila (carbossilica) su fenilesteri, con fenolato come gruppo uscente. Le reazioni in effetti trasferiscono un gruppo acilico al gruppo carbossilico per creare un'anidride. Questi esempi provengono da un grande libro di Abeles, Frey e Jencks (Biochemistry, Jones e Bartlett: Boston, 1992).

Consideriamo prima il trasferimento di acile con i derivati ​​dell'aspirina. L'aspirina, come sapete, contiene un gruppo carbossilico orto rispetto a un sostituto estere. Quindi il gruppo carbossilico può agire come un nucleofilo e attaccare il carbonio carbonilico dell'estere in una reazione di sostituzione nucleofila. L'effetto netto è quello di trasferire il gruppo acetile dall'OH fenolico al gruppo carbossilico convertendolo in un'anidride. Questa è una reazione intramolecolare. Confronta questa reazione con una reazione bimolecolare comparabile mostrata di seguito.

Figura: TRASFERIMENTO DI ACILI NEI DERIVATI DELL'ASPIRINA.

La costante di velocità del primo ordine del trasferimento intramolecolare del gruppo acetile al gruppo carbossilico, k1 = 0,02 s-1. L'analoga costante di velocità di reazione bimolecolare k2~ 10-10 m-1S-1. Dividendo k1/k2 si ottiene il relativo aumento della velocità della reazione intramolecolare rispetto a quella intermolecolare. Con unità di molarità, questo rapporto può essere interpretato come la concentrazione effettiva relativa del nucleofilo intramolecolare. Questo rende la concentrazione effettiva del carbossilato nel derivato dell'aspirina 2 x 107 M.

Consideriamo ora la scissione del fenilacetato usando l'acetato come nucleofilo. I prodotti sono anidride acetica e fenolato. Questa è una reazione bimolecolare (una lenta per di più), con una costante di velocità bimolecolare, k2 che imposterò arbitrariamente a 1 per confronto con alcune reazioni simili.

Figura: REAZIONE DELL'ACETATO CON FENILACETATO

Consideriamo ora un derivato monoestere dell'acido succinico - fenil succinato - in cui il gruppo carbossilico libero dell'estere attacca il carbonio carbonilico del derivato estereo.

Figura: REAZIONE INTRAMOLECOLARE DEL FENILSUCCIATO

Se assegni una costante di velocità del secondo ordine k2 = 1 M-1S-1 all'analoga reazione intermolecolare dell'acetato con il fenilacetato (come descritto sopra), la costante di velocità del primo ordine per la reazione intramolecolare del fenilsuccinato è 105 s-1. Il rapporto delle costanti di velocità, k1/k2 = 105 M. Cioè ci vorrebbe 105 M concentrazione di acetato che reagisce con 1 M di fenilacetato nella prima reazione bimolecolare per ottenere una reazione veloce quanto la reazione intramolecolare del fenilsuccinato. Un fenilcarbossilato biciclico ancora più stericamente ristretto mostra un k1/k2 = 108 M.

Figura: REAZIONE INTRAMOLECOLARE DEL FENILCARBOSSILATO BICICLATO

Un altro esempio è la formazione di anidride tra due gruppi carbossilici. Il Go per una tale reazione è positivo, suggerendo una reazione sfavorevole. Consideriamo due molecole di acido acetico che si condensano per formare anidride acetica. Per questa reazione intermolecolare, Keq = 3x10-12 M-1. Consideriamo ora l'analoga reazione intramolecolare dell'acido dicarbossilico acido succinico. Condensa in una reazione intramolecolare per formare anidride succinica con un Keq = 8x10-7 (nessuna unità). Il rapporto Keq-intra/Keq inter = 3 x 105 M. È come se la concentrazione effettiva dei gruppi reagenti. perché non devono diffondersi insieme per reagire, è 3 x 105 M.

Come si applica questo alla reazione catalizzata da enzimi? Gli enzimi legano i substrati in fasi fisiche che sono tipicamente veloci. La fase lenta è la conversione chimica del substrato legato, che è effettivamente intramolecolare. Questi tre tipi di reazioni, intermolecolare, intramolecolare e catalizzata da enzimi, possono essere scomposti in due fasi ipotetiche, un legame seguito da una catalisi.

Figura: tre tipi di reazioni, intermolecolare, intramolecolare e catalizzata da enzimi

Se le costanti di velocità per le fasi chimiche sono tutte identiche, il vantaggio della reazione intramolecolare e catalizzata da enzimi rispetto alla reazione intermolecolare è KINTRA/KINTER e KENZ/KINTER, rispettivamente.

Il vantaggio delle reazioni intramolecolari può essere visto studiando il complesso Ca-EDTA. Il calcio in soluzione esiste come un complesso coordinato ottaedricamente con l'acqua che occupa tutti i siti di coordinazione. L'EDTA, un ligando multidentato, interagisce prima attraverso uno dei suoi potenziali sei donatori di elettroni al Ca in una reazione che è entropicamente sfavorevole dal punto di vista Ca-EDTA, sebbene venga rilasciata un'acqua. Una volta formato questo primo complesso intramolecolare, il resto dei ligandi sull'EDTA si coordina rapidamente con il Ca e rilascia acqua legata. Il primo non è più entropicamente sfavorevole poiché ormai è un processo intramolecolare mentre il secondo è favorito attraverso il rilascio delle restanti cinque molecole d'acqua.

Figura: FIGURA: LEGAME DI Ca2+ ED EDTA.

Abbiamo modellato il vantaggio catalitico offerto dalla reazione intramolecolare in termini di un drammatico aumento della concentrazione effettiva dei reagenti, che a volte ha raggiunto livelli di 108 M. Un altro modo è guardare ai cambiamenti di entropia associati alla formazione di dimeri. La tabella seguente mostra che una reazione intramolecolare è favorita rispetto a una reazione intermolecolare poiché in quest'ultima si verificano diminuzioni significative dell'entropia traslazionale e di rotazione.

Entropie traslazionali, rotazionali e interne per la formazione di dimeri: A + B <=> A-B (cal/K.mol)
SistemaUNBA-BS
Gas
S trans303030-30
S rot202020-20
S int5520+10
Gas -> Soluzione-10-10-15
S solo454655-35 (corrisponde a 108-109 M)

Catalisi enzimatica

Catalisi enzimatica è l'aumento della velocità di un processo da parte di una molecola biologica, un "enzima". La maggior parte degli enzimi sono proteine ​​e la maggior parte di questi processi sono reazioni chimiche. All'interno dell'enzima, generalmente la catalisi avviene in un sito localizzato, chiamato sito attivo.

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La maggior parte degli enzimi è costituita prevalentemente da proteine, una singola catena proteica o molte di queste catene in un complesso multi-subunità. Gli enzimi spesso incorporano anche componenti non proteici, come ioni metallici o molecole organiche specializzate note come cofattori (ad esempio adenosina trifosfato). Molti cofattori sono vitamine e il loro ruolo di vitamine è direttamente legato al loro utilizzo nella catalisi dei processi biologici all'interno del metabolismo. La catalisi delle reazioni biochimiche nella cellula è vitale poiché molte, ma non tutte, le reazioni metabolicamente essenziali hanno tassi molto bassi quando non sono catalizzate. Un fattore determinante per l'evoluzione delle proteine ​​è l'ottimizzazione di tali attività catalitiche, sebbene solo gli enzimi più importanti operino vicino ai limiti di efficienza catalitica e molti enzimi siano tutt'altro che ottimali. Fattori importanti nella catalisi enzimatica includono la catalisi generale acida e basica, la guida orbitale, la restrizione entropica, gli effetti di orientamento (cioè la catalisi di blocco e chiave), nonché gli effetti di movimento che coinvolgono la dinamica delle proteine ​​[1]

I meccanismi di catalisi enzimatica variano, ma sono tutti simili in linea di principio ad altri tipi di catalisi chimica in quanto il fattore cruciale è una riduzione della barriera o delle barriere energetiche che separano i reagenti (o i substrati dai prodotti. La riduzione dell'energia di attivazione (Eun) aumenta la frazione di molecole reagenti che possono superare questa barriera e formare il prodotto. Un principio importante è che, poiché riducono solo le barriere energetiche tra prodotti e reagenti, gli enzimi catalizzano sempre le reazioni in entrambe le direzioni e non possono far avanzare una reazione o influenzare la posizione di equilibrio, ma solo la velocità con cui viene raggiunta. Come con altri catalizzatori, l'enzima non viene consumato o modificato dalla reazione (come lo è un substrato) ma viene riciclato in modo tale che un singolo enzima esegua molti cicli di catalisi.

Gli enzimi sono spesso altamente specifici e agiscono solo su determinati substrati. Alcuni enzimi sono assolutamente specifici nel senso che agiscono su un solo substrato, mentre altri mostrano specificità di gruppo e possono agire su gruppi chimici simili ma non identici come il legame peptidico in molecole diverse. Molti enzimi hanno specificità stereochimica e agiscono su uno stereoisomero ma non su un altro. [2]


Un approccio senza catalizzatori e basi ai composti aromatici policiclici attraverso Intramolecolare [2+2] e retrò-[2+2] Ciclodizioni

È stata sviluppata un'efficace strategia one-pot per la preparazione di composti aromatici policiclici (PAC). Le condizioni prive di catalizzatore e base, il breve tempo di reazione sotto irraggiamento a microonde, nonché le rese di prodotti da moderate a elevate, rendono la metodologia più conveniente e fattibile. Lo studio del meccanismo rivela che una nuova cascata di cicloaddizione intramolecolare [2+2] indotta termicamente di bis-n-tosilidrazoni e retrò-[2+2] cicloaddizione di 1,2-diazetidine è stata coinvolta nella reazione tra composti biaril dicarbonilici e P-tolilsulfonilidrazina.

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Informazioni sull'articolo

Catalisi auto-tandem: sintesi di 4h-pirido[1,2-un]pirimidin-4-one attraverso addizione di aza-Michael catalizzata da rame-deidrogenazione aerobica-amidazione intramolecolare

Y. Yang, W. Shu, S. Yu, F. Ni, M. Gao e A. Wu, chimica. Comune, 2013, 49, 1729 DOI: 10.1039/C3CC38131E

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Prossimità e orientamento

Il legame al substrato ha effetti aggiuntivi che migliorano le velocità di reazione, tra cui la vicinanza e l'orientamento danno l'aumento più ovvio. Ci sono due caratteristiche del legame enzima-substrato, dove la prima è che il legame riunisce substrati e gruppi reattivi sul sito attivo dell'enzima. Il secondo è che il sito attivo nell'enzima è estremamente specifico nei substrati, rendendo quindi la reazione il più efficiente possibile. La vicinanza e l'orientamento nelle interazioni enzima-substrato potrebbero allineare i gruppi chimici reattivi e farli riunire in un orientamento ottimale con la corretta relazione spaziale per il verificarsi di una reazione. Una volta che i substrati sono fissati in questo modo, la reazione enzimatica si comporta cineticamente come un processo intramolecolare. È stato suggerito che le molecole sono massimamente reattive quando i loro orbitali sono allineati in modo che l'energia elettronica dello stato di transizione sia ridotta al minimo. Meno modi improduttivi sono orientati due gruppi, più velocemente reagiranno.

Aumento del tasso dovuto alla vicinanza e all'effetto di orientamento dell'amplificatore

Gli effetti di prossimità descrivono l'orientamento e il movimento delle molecole del substrato quando si legano ai siti attivi dell'enzima e sono più facilmente osservabili confrontando reazioni intermolecolari e intramolecolari equivalenti. Questo effetto di prossimità e orientamento è analogo ad un effettivo aumento della concentrazione dei reagenti e conferisce alla reazione un carattere intramolecolare con un massiccio aumento di velocità. Le reazioni intramolecolari tra gruppi che sono legati insieme in una singola molecola sono più veloci delle corrispondenti reazioni intermolecolari tra due molecole indipendenti. La differenza nei tassi è di 3-4 ordini di grandezza (intramolecolare> intermolecolare). Ciò è dovuto principalmente alle differenze tra i cambiamenti di entropia che accompagnano le reazioni intermolecolari e intramolecolari. L'entropia dei reagenti si riduce nella reazione intramolecolare, che avviene principalmente durante il suo processo di preparazione e rende meno sfavorevoli le reazioni di addizione o di trasferimento, poiché l'integrazione di due reagenti in un unico prodotto potrebbe diminuire la riduzione dell'entropia complessiva. La diminuzione dell'entropia coinvolta nella formazione dello stato di transizione è stata spostata a una fase precedente, il legame dei substrati per formare il complesso enzima-substrato. Tuttavia, nella reazione intermolecolare la formazione del prodotto comporta una perdita molto maggiore di entropia traslazionale e rotazionale.

Figura 1. Effetti di prossimità ed effetti di orientamento sulle velocità di reazione.

Requisiti per la catalisi

È stato affermato che una stretta vicinanza tra un substrato e un sito attivo dell'enzima non significa che si verificherà una reazione di catalisi. L'enzima deve guidare o guidare il substrato nel sito attivo in un orientamento specifico per far sì che la reazione avvenga effettivamente, che è chiamata orientamento. Con il passare del tempo, l'orientamento si è evoluto ed è diventato più efficiente e più significativo anche se difficile da quantificare. Altri requisiti per il verificarsi di tale reazione sono i cambiamenti nella solvatazione e la sovrapposizione elettronica, nonché il superamento delle forze di Van der Waals. Gli effetti di orientamento e l'induzione della deformazione sono necessari per soddisfare questi requisiti.

Figura 2. Effetti di prossimità e orientamento dell'amplificatore sulla proteasi dell'HIV.

  1. Pagina M I, Jencks W P. Contributi entropici alle accelerazioni di velocità nelle reazioni enzimatiche e intramolecolari e all'effetto chelato. Proc Nat Acad Sci, 1971, 68 (8): 1678-1683.

Servizi correlati

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Astratto

Le annullazioni catalizzate dai carbeni N-eterociclici (NHC) di C60 con aldeidi α,β-insaturi rappresentano un metodo interessante per C60 funzionalizzazione, ma il meccanismo di reazione dettagliato e i fattori che determinano la chemoselettività e la regioselettività rimangono sfuggenti. In questo studio, le reazioni sono state studiate utilizzando il metodo DFT, che mostra che gli intermedi omoenolati possono subire annullamenti [3+2]/[4+2] con C60 a seconda dei gruppi sostituenti su di esso. L'intermedio omoenolato privo del gruppo sostituente β-metilene può reagire con C60 formando una specie di anione fullerenile, che poi subisce tautomerizzazione seguita da ciclizzazione intramolecolare ed eliminazione del catalizzatore per fornire i cicloaddotti [3+2]. È stato dimostrato che la fase di tautomerizzazione è determinante per la velocità e EtOH in combinazione con 1,4-benzochinone (BQ) può abbassare la barriera di energia libera per questa fase di reazione. Al contrario, gli intermedi omoenolati con gruppi sostituenti β-metilene possono subire preferenzialmente l'ossidazione da parte del 3,3ʹ,5,5′-tetra-terz-butildifenochinone (DQ) seguita da deprotonazione per generare l'azolium dienolate, che può quindi reagire con C60 attraverso [4+2] piuttosto che [3+2] annullamenti. Per entrambi i tipi di annullamenti, le [6,6]-regioselettività possono essere previste con successo dall'analisi della funzione di Parr sui primi intermedi di formazione del legame CC. I risultati computazionali aprono una comoda porta per la previsione e la progettazione razionale delle reazioni di annullamento catalizzate da NHC che coinvolgono C60 con regioselettività speciali.


Macchine mitocondriali per l'importazione e l'assemblaggio di proteine

Nils Wiedemann e Nikolaus Pfanner
vol. 86, 2017

Astratto

I mitocondri sono organelli essenziali con numerose funzioni nel metabolismo cellulare e nell'omeostasi. La maggior parte delle >1.000 diverse proteine ​​mitocondriali sono sintetizzate come precursori nel citosol e sono importate nei mitocondri tramite cinque trasporti. Per saperne di più

Figura 1: Panoramica delle cinque principali vie di importazione delle proteine ​​dei mitocondri. Le preproteine ​​che trasportano la presequenza sono importate dalla traslocasi della membrana mitocondriale esterna (TOM) e dalla presequ.

Figura 2: Il percorso di presequenza nella membrana interna mitocondriale (IM) e nella matrice. La traslocasi della membrana esterna (TOM) è costituita da tre proteine ​​recettoriali, la proteina che forma il canale A.

Figura 3: Ruolo della traslocasi dell'assieme ossidasi (OXA) nell'ordinamento delle proteine. Le proteine ​​sintetizzate dai ribosomi mitocondriali vengono esportate nella membrana interna (IM) dall'OXA traslocasi i ribosomi.

Figura 4: percorso del vettore nella membrana interna. I precursori dei portatori di metaboliti idrofobici sono sintetizzati senza una presequenza scindibile. I precursori sono legati al chaperon citosolico.

Figura 5: Macchinari per l'importazione e l'assemblaggio dello spazio intermembrana mitocondriale (MIA). Molte proteine ​​dello spazio intermembrana (IMS) contengono motivi caratteristici della cisteina. I precursori sono conservati in una ridotta an.

Figura 6: Biogenesi delle proteine ​​-barile della membrana mitocondriale esterna. I precursori delle proteine ​​-barile sono inizialmente importati dalla traslocasi della membrana esterna (TOM), si legano al piccolo .

Figura 7: Il duplice ruolo della distribuzione mitocondriale e della proteina morfologica 10 (Mdm10) nell'assemblaggio delle proteine ​​e nei siti di contatto degli organelli. Mdm10 si associa alle macchine di smistamento e assemblaggio (SAM) .

Figura 8: percorsi multipli di importazione per proteine ​​α-elicoidali integrali della membrana mitocondriale esterna. I precursori delle proteine ​​con una sequenza di ancoraggio del segnale N-terminale sono tipicamente inseriti in.

Figura 9: Il sito di contatto mitocondriale e il sistema di organizzazione delle creste (MICOS) interagiscono con le traslocasi proteiche. MICOS è costituito da due subunità principali, Mic10 e Mic60. Mic10 forma grandi oligomeri sp.


Interferenza intramolecolare tra attività catalitiche delle chinasi recettoriali

La modulazione del segnale è importante per la crescita e lo sviluppo delle piante e questo processo è mediato da una serie di fattori tra cui i regolatori di crescita fisiologici e le vie di trasduzione del segnale associate. Le chinasi proteiche svolgono un ruolo centrale nella segnalazione, comprese quelle che coinvolgono i meccanismi di risposta dei patogeni. Abbiamo precedentemente dimostrato un centro catalitico attivo della guanilato ciclasi (GC) nel recettore insensibile dei brassinosteroidi (AtBRI1) all'interno di un dominio chinasi intracellulare attivo con conseguente doppia attività enzimatica. Qui proponiamo un nuovo tipo di architettura del recettore che è caratterizzato da un centro catalitico GC funzionale annidato nel dominio della chinasi citosolica che consente la diafonia intramolecolare. Ciò può avvenire attraverso la formazione di un complesso cGMP-AtBRI1 che può indurre un meccanismo di feedback negativo che porta alla desensibilizzazione del recettore, regolato attraverso la via di produzione di cGMP. Sosteniamo inoltre che il cGMP relativamente basso ma altamente localizzato generato dal GC in risposta a un ligando è sufficiente per modulare l'attività della chinasi. Questo tipo di recettore fornisce quindi un interruttore molecolare che influenza direttamente e/o indirettamente la fosforilazione ligando-dipendente delle cascate di segnalazione a valle e suggerisce che la successiva trasduzione e modulazione del segnale lavori insieme alla chinasi nella segnalazione a valle.

Parole chiave: Autoregolazione Recettore PeP1 (PEPR1) recettore brassinosteroide (BRI1) fosforilazione intramolecolare di GMP ciclico recettore fitosulfochina recettore 1 (PSKR1) chinasi trasduzione del segnale.

Cifre

Commutazione intramolecolare in piante simili a recettori...

Commutazione intramolecolare in chinasi simili a recettori vegetali. A. Schema che mostra l'architettura di dominio di…


A4. Catalisi intramolecolare - Biologia

Il nostro gruppo ha sviluppato diverse nuove classi di catalizzatori chirali a piccole molecole. Le classi rappresentative chiave sono descritte qui, ed esempi e applicazioni specifici possono essere trovati nella Galleria Reazioni.

Catalisi asimmetrica con donatori di legami idrogeno chirali

Gli sforzi guidati dal nostro gruppo hanno aperto un intero nuovo sottocampo dell'organocatalisi, nella scoperta e nello sviluppo di donatori di legami idrogeno chirali a piccole molecole per la catalisi asimmetrica. In particolare, abbiamo studiato due donatori di legami idrogeno come uree, tiouree e ioni guanidinio nel contesto dell'attivazione elettrofila. Abbiamo chiarito che queste trasformazioni catalitiche operano mediante una delle due modalità fondamentalmente diverse di attivazione elettrofila. Il primo riguarda il legame idrogeno diretto con concomitante potenziamento dell'elettrofilia, in modo analogo ai percorsi ben consolidati nella catalisi enzimatica:

Il secondo riguarda la catalisi legante gli anioni, un concetto che fornisce un approccio generale alle reazioni catalitiche enantioselettive di intermedi cationici come ioni iminio, ioni ossocarbenio, ioni alonio, carbocationi non stabilizzati, ilidi ossidopirilio e cationi radicali. Questo approccio si basa sulla capacità dei doppi donatori di legami idrogeno come uree e tiouree di astrarre o legare anioni debolmente basici come alogenuri, solfonati e carbossilati. As a result, chiral H-bond donors can generate chiral ion pairs from neutral or ionic electrophiles, and enantioselective reactions can occur if the H-bond donor catalyst remains tightly associated with the cationic intermediates during selectivity-determining events. This approach has served as the foundation for practical methods for a wide range of important processes, including enantioselective catalytic Strecker, Mannich, Povarov, and Pictet–Spengler reactions.


We have found that while simple electrostatic attraction is insufficient to provide the degree of transition state organization necessary for stereocontrol, selectivity can be achieved if additional non-covalent interactions are introduced between the reactive cation and secondary functionality on the catalyst framework. For more on this, you are invited to go to the Mechanism page.

In 1990, our group discovered that manganese complexes of chiral salen ligands catalyze enantioselective epoxidations. Through refinement of the catalyst design and the epoxidation method, we identified the first practical catalysts for the asymmetric epoxidation of simple olefins.



The Mn(salen) catalyst system has been used throughout the world for the synthesis of optically enriched compounds, and it has been developed commercially on a multi-ton scale. Our own group has illustrated the utility of the epoxidation catalysts through their application in key steps of syntheses of several important active compounds, including the antihypertensive agent diltiazem, the medicinally arachidonic acid metabolite leukotriene A4, and the side chain of the anti-cancer drug taxol.

Our group also made significant contributions to the selective transfer of nitrogen-centered oxidants to organic substrates. In particular, we discovered one of the first systems for highly enantioselective catalytic aziridination of alkenes. Again, a most notable feature of these chiral catalysts is their simplicity and accessibility. This work led to useful methods for the synthesis of interesting unnatural amino acid derivatives, and our mechanistic studies provided important insights into the fundamental mechanisms of nitrene transfer.


Epoxide Ring-Opening Reactions

In 1995, our group discovered a highly effective and practical chromium salen-based catalyst system for the desymmetrizations of meso epoxides. The reaction provided a dramatic illustration of efficiency: the catalysts are completely recyclable and can effect ring-opening reactions cleanly, and in the absence of any solvent. As such, the reactions produce no waste whatsoever. We then extended the epoxide ring-opening chemistry to the highly efficient hydrolytic kinetic resolution of terminal epoxides. Under the influence of low loadings of chiral (salen)cobalt complexes, racemic epoxides such as propylene oxide, epichlorohydrin, and butadiene monoepoxide can be resolved by ring-opening with nucleophiles such as water with nearly perfect (>250:1) stereoselectivity. This methodology has allowed access to a wide range of valuable epoxides inexpensively in optically pure form for the first time, and has accordingly had a major impact on organic synthesis at every level. Within just a few years of its discovery, the hydrolytic kinetic resolution (HKR) was applied to the commercial synthesis of several enantiomerically pure epoxides including propylene oxide and epichlorohydrin on multi-ton scale. Laboratory applications of the HKR to synthesis of a wide range of biologically important targets of varying complexity have also emerged, both from within the Jacobsen labs and from several other leading research laboratories.



Our mechanistic studies of the HKR led to the elucidation of a cooperative mechanism for the epoxide ring-opening reactions and development of multimeric (salen)Co catalyst with orders-of-magnitude times greater reactivity and broader substrate scope. See the Mechanism section for more on this topic.

We have developed novel chromium Schiff base complexes for the enantioselective catalytic cycloaddition of simple aldehydes or quinone derivatives with moderately nucleophilic dienes and alkenes. Hetero-Diels–Alder reactions between aldehydes and dienes bearing a single electron-donating substitutent to afford dihydropyranyl products with up to 3 stereogenic centers in nearly perfect diastereoselectivities and high ee’s. The same chromium catalysts promote inverse-electron-demand Diels–Alder reactions with unsaturated aldehydes. Electron-rich alkenes are induced to undergo enantioselective ene reactions with simple aldehydes in intermolecular, intramolecular, and tranannular settings. These reactions have proven broadly useful in natural products synthesis. Perhaps more significant, the chromium catalysts represent a new class of chiral Lewis acids, and have been investigated further in several leading labs throughout the world.



Conjugate Addition Catalysts

We have discovered that (salen)Al(III) complexes catalyze highly enantioselective conjugate additions of mildly basic nucleophiles to &alpha,&beta-unsaturated imides and ketones. Remarkable generality is displayed in this chemistry with regard to both nucleophile and electrophile partners, and as a result this methodology has broad synthetic utility. Our kinetic and mechanistic studies on these transformations have revealed that these reactions represent an important example of bimetallic cooperative activation.


Guarda il video: La catalisi (Dicembre 2022).