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La zigosità ha significato per le varianti mitocondriali?

La zigosità ha significato per le varianti mitocondriali?


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Sto lavorando a un sistema che annota le varianti nelle sequenze di DNA umano. Una delle informazioni riportate è la zigosità della variante. Ho notato che anche le varianti mitocondriali hanno mostrato di essere omo o eterozigoti.

Come ha senso? Ha senso? Per quanto ne so, il DNA mitocondriale è solo una singola molecola di DNA circolare. Quindi posso capire considerando Tutti varianti mitocondriali eterozigoti, per definizione. Potrei anche accettare che si possa pensare a loro come omozigoti per definizione. Non vedo come alcune varianti possano essere omo- e altre eterozigoti. Mi sto perdendo qualcosa o il sistema di annotazione che sto usando non ha senso?


Si possono assolutamente avere popolazioni miste di mitocondri in una cellula (è infatti molto comune). Pertanto, quando si sequenzia il mtDNA si otterrà una percentuale di letture completamente variabile contenente una variante da vicino allo 0% al 100% (esiste un limite inferiore basato sulla qualità e sulla profondità di lettura dei dati di sequenziamento).

Non puoi considerare le varianti come eterozigoti o omozigoti poiché la zigosità convenzionale non si applica. Eteroplasmatico e omoplasmico sono i termini utilizzati.


Mirare ai mitocondri neuronali della malattia di Alzheimer come approccio terapeutico

Isaac G. Onyango, Gorazd B. Stokin, in Bioenergetica clinica, 2021

Modifica delle mutazioni del mtDNA

Le mutazioni acquisite del mtDNA partecipano alla fisiopatologia dell'AD [66, 67] e le mutazioni somatiche del mtDNA sono aumentate nei cervelli AD. La comune delezione del mtDNA 5 kilobase (kb) è aumentata di 15 volte nei cervelli AD [68 , 69 ] e le mutazioni somatiche della regione di controllo del mtDNA (CR) sono aumentate del 73% nei cervelli AD [70]. Le nucleasi effettrici simili ad attivatori della trascrizione mirate ai mitocondri (mitoTALEN) possono correggere le mutazioni del mtDNA in cellule umane in coltura da pazienti con una malattia del mtDNA [71, 72] e correggere la mutazione del mtDNA indotta in vivo in modelli murini [73]. Le nucleasi a figura di zinco mirate ai mitocondri (mtZFN) [74] sono un altro strumento per la rimozione specifica delle mutazioni del mtDNA con un rischio relativamente basso di interazione con il DNA nucleare della cellula e sono in grado di rimuovere una mutazione patogena del mtDNA in vivo esperimento sui topi [75] . Quasi tutte le cellule adulte sono eteroplasmiche per il mtDNA a causa di mutazioni del mtDNA acquisite legate all'età. Il grado di carico della mutazione determina l'insorgenza dei sintomi clinici, un fenomeno noto come effetto soglia [76]. La sintomatologia clinica può essere alleviata spostando l'equilibrio esistente tra mtDNA sano e mutato in modi diversi [77]. A differenza delle tecnologie CRISPR e mitoTALENs che correggono le mutazioni del mtDNA, le tecniche mtZFN agiscono distruggendo i mitocondri portatori di mutazioni del mtDNA, portando a un ripopolamento di cellule con mitocondri sani. Questa strategia presuppone che dopo la distruzione selettiva del mtDNA mutato, prevarrà il mtDNA sano [ 78 ]. Questo è interessante per le applicazioni cliniche umane perché evita l'uso di tecniche di modifica dei geni, che potrebbero interrompere erroneamente la funzione dei geni normali delle cellule trattate [73-75, 79, 80].


RICERCA ORIGINALE articolo

Zixian Wang 1,2,3,4† , Hui Chen 1,2,3† , Min Qin 1,2,3 , Chen Liu 5 , Qilin Ma 6 , Xiaoping Chen 7 , Ying Zhang 8 , Weihua Lai 2 , Xiaojuan Zhang 2* e Shilong Zhong 1,2,3,4*
  • 1 Guangdong Provincial People's Hospital, Guangdong Academy of Medical Sciences, School of Medicine, South China University of Technology, Guangzhou, Cina
  • 2 Dipartimento di Farmacia, Guangdong Provincial People’s Hospital, Guangdong Academy of Medical Sciences, Guangzhou, Cina
  • 3 Laboratorio chiave della provincia di Guangdong per la prevenzione delle malattie coronariche, Istituto cardiovascolare di Guangdong, Ospedale popolare della provincia di Guangdong, Accademia delle scienze mediche del Guangdong, Guangzhou, Cina
  • 4 School of Biology and Biological Engineering, South China University of Technology, Guangzhou, Cina
  • 5 Dipartimento di Cardiologia, Il primo ospedale affiliato, Sun Yat-sen University, Guangzhou, Cina
  • 6 Dipartimento di Cardiologia, Xiangya Hospital, Central South University, Changsha, Cina
  • 7 Dipartimento di Farmacologia Clinica, Xiangya Hospital, Central South University, Changsha, Cina
  • 8 Dipartimento di Cardiologia, Guangdong Provincial People’s Hospital, Guangdong Academy of Medical Sciences, Guangzhou, Cina

I lipidi plasmatici sono stati al centro delle strategie di previsione e prevenzione delle malattie cardiovascolari (CVD) e nuovi tratti lipidomici sono stati riconosciuti come biomarcatori affidabili per la previsione del rischio CVD. I mitocondri fungono da siti di approvvigionamento energetico per le cellule e possono sintetizzare autonomamente una varietà di lipidi. Pertanto, è significativo studiare le relazioni tra polimorfismo a singolo nucleotide mitocondriale (SNP) e tratti lipidomici plasmatici. Qui, abbiamo arruolato un totale di 1.409 pazienti cinesi Han con malattia coronarica da tre centri e abbiamo eseguito analisi di regressione lineare sugli SNP del DNA mitocondriale (mtDNA) e sui tratti lipidomici in due gruppi indipendenti. Sono stati aggiustati sesso, età, aspartato aminotransferasi, velocità di filtrazione glomerulare stimata, farmaci antipertensivi, ipertensione e diabete. Abbiamo identificato tre associazioni, vale a dire, D-loopm.16089T>C con TG(50:4) NL-16:0, D-loopm.16145G>UN con TG(54:5) NL-18:0 e D-loopm.16089T>C con PC(16:0_16:1) alla soglia statisticamente significativa di FDR < 0.05. Quindi, abbiamo esplorato le relazioni tra varianti genetiche mitocondriali e lipidi tradizionali, inclusi trigliceridi, colesterolo totale (TC), colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDLC) e colesterolo lipoproteico ad alta densità. Sono state trovate due associazioni significative, vale a dire MT-ND6m.14178T>C con TC e D-loopm.215UN>G con LDL. Inoltre, abbiamo eseguito un'analisi di regressione lineare per determinare gli SNP del mtDNA e la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) e abbiamo scoperto che l'SNP D-loopm.16145G>UN era nominalmente significativamente associato con LVEF (P = 0,047). I nostri risultati forniscono approfondimenti nel contesto lipidomico delle variazioni del mtDNA e sottolineano l'importanza dello studio delle varianti genetiche mitocondriali legate alle specie lipidiche.


Discussione

Questo lavoro caratterizza il genoma mitocondriale del cancro in modo completo, comprese mutazioni somatiche, trasferimento nucleare, numero di copie, varianti strutturali ed espressione genica del mtDNA. A causa della copertura ultraelevata del mtDNA dai dati WGS e del gran numero di campioni di pazienti esaminati, il nostro studio fornisce un panorama definitivo delle mutazioni somatiche del mtDNA e identifica diverse caratteristiche uniche. Innanzitutto, riportiamo casi mitocondriali ipermutati, evidenziando i processi mutazionali dinamici in questo minuscolo genoma. In secondo luogo, la nostra analisi sistemica dei genomi mitocondriali ha dimostrato fermamente che diversi tipi di cancro sono arricchiti per mutazioni troncanti ad alta frequenza di alleli, tra cui il cromofobo renale precedentemente riportato 30,45, nonché i tumori papillari renali appena identificati e la tiroide e il cancro del colon-retto. È interessante notare che la tiroide e il rene sono le sedi più frequenti di oncocitomi, che sono tumori rari e benigni caratterizzati da frequenti aneuploidie cromosomiche nucleari e vasto accumulo di mitocondri difettosi 45,46, assicurando ulteriormente l'associazione funzionale tra l'inattivazione mitocondriale e la patogenesi del questi tipi di cancro. In terzo luogo, in contrasto con le firme mutazionali diversificate osservate nei genomi nucleari di diversi tumori 20 , i mtDNA mostrano firme mutazionali molto simili indipendentemente dalle origini del tessuto tumorale: prevalentemente sostituzioni G>A e T>C sul filamento L. Questo modello monotono può in parte derivare da diversi generatori mutazionali e processi di riparazione del DNA tra il nucleo ei mitocondri 9,47,48. A causa del loro elevato numero di copie per cellula, i mitocondri possono semplicemente rimuovere il mtDNA danneggiato da mutageni esterni (ad esempio, radiazioni ultraviolette, fumo di tabacco e specie reattive dell'ossigeno) attraverso l'autofagia e altri meccanismi dinamici mitocondriali49, piuttosto che impiegare una complessa serie di riparazioni proteine ​​come nel nucleo.

Un aspetto unico del nostro studio è l'analisi integrativa delle alterazioni molecolari mitocondriali con quelle nel genoma nucleare che sono caratterizzate dal Consorzio PCAWG. Abbiamo scoperto che: (1) le mutazioni del mtDNA troncante ad alta frequenza si escludono a vicenda nei geni tumorali mutati nel cancro del rene (2) i trasferimenti nucleari del mtDNA sono associati ad un aumento del numero di varianti strutturali nel genoma nucleare e (3) il mtDNA co- i geni nucleari espressi sono arricchiti in diversi processi critici per lo sviluppo del tumore. Questi risultati indicano che il genoma mitocondriale è un componente essenziale per comprendere i complessi modelli molecolari osservati nei genomi del cancro e aiuta a individuare potenziali eventi che causano il cancro. I nostri risultati, come il trasferimento nucleare del mtDNA in un gene bersaglio terapeutico, le correlazioni dei numeri di copie del mtDNA con le variabili cliniche e la co-espressione del mtDNA e dei geni clinicamente azionabili, sottolineano l'importanza clinica dei mitocondri.

Nel loro insieme, questo studio ha districato e caratterizzato l'intero spettro delle alterazioni molecolari dei mitocondri nei tumori umani. Le nostre analisi hanno fornito cataloghi essenzialmente completi di alterazioni del mtDNA somatico nei tumori, comprese sostituzioni, indel, alterazioni del numero di copie e varianti strutturali. Inoltre, abbiamo sviluppato una risorsa web di facile utilizzo per consentire alla più ampia comunità biomedica di sfruttare i nostri risultati. Questi sforzi gettano le basi per tradurre la biologia mitocondriale in indagini cliniche.


Variazione del DNA mitocondriale e prestazioni atletiche d'élite

Eri Miyamoto-Mikami , Noriyuki Fuku , in Sport, esercizio fisico e genomica nutrizionale , 2019

6.6 Riepilogo

La letteratura esistente ha dimostrato l'associazione di varianti/aplogruppi del mtDNA con lo status di atleta d'élite. Tuttavia, poiché questi studi non hanno considerato le varianti del DNA nucleare, è possibile che queste varianti/aplogruppi del mtDNA siano surrogati di varianti del DNA nucleare che conferiscono le prestazioni atletiche d'élite [effetto autostop (Bilal et al., 2008)]. Pertanto, dobbiamo considerare queste associazioni tra varianti/aplogruppi del mtDNA e lo stato di atleta d'élite con cautela. Per confermare gli effetti diretti delle varianti del mtDNA, sono importanti studi funzionali che utilizzano cellule cibride con DNA nucleare identico ma mtDNA diverso. Nel campo della scienza dello sport, è stata introdotta l'analisi dell'intero genoma come lo studio di associazione genome-wide (GWAS) (Ahmetov et al., 2015 Rankinen et al., 2016). Tuttavia, le varianti del mtDNA sono state spesso ignorate nelle analisi nonostante l'importanza del mtDNA nella funzione mitocondriale e nella prestazione fisica. Le influenze dell'interazione del mtDNA e del DNA nucleare su vari fenotipi sono chiare (Latorre-Pellicer et al., 2016), pertanto sono necessarie analisi simultanee dell'intero genoma (genoma mitocondriale e genoma nucleare) di atleti d'élite. Pertanto, la considerazione delle interazioni tra mtDNA e varianti del DNA nucleare contribuirà alla delucidazione dei fattori genetici delle prestazioni atletiche d'élite.


Bambini con tre genitori: la scienza della sostituzione del DNA mitocondriale e ciò che rimane sconosciuto

La terapia sostitutiva mitocondriale (MRT) è stata ora utilizzata negli esseri umani per concepire un "bambino con tre genitori" per prevenire i disturbi mitocondriali ereditari, ma rimangono dubbi sull'efficacia del processo.

Lo scorso settembre, il New Hope Fertility Center di New York City ha annunciato la nascita di un bambino in Messico, concepito attraverso la terapia. Un bambino concepito in questo modo porta il DNA nucleare di due genitori e il DNA mitocondriale di una seconda donna che ha effettivamente donato i suoi mitocondri sani. La tecnica, che non è approvata negli Stati Uniti, può aiutare le madri con DNA mitocondriale difettoso a evitare di trasmettere le mutazioni ai propri figli.

Patrick O'Farrell, PhD, professore di biochimica e biofisica, studia la biologia del genoma mitocondriale. Il suo laboratorio utilizza i moscerini della frutta per studiare come vengono ereditate le mutazioni mitocondriali e cosa succede quando due genomi mitocondriali competono l'uno contro l'altro. Ha risposto ad alcune domande su ciò che sappiamo e non sappiamo sulla MRT.

Cos'è il genoma mitocondriale e cosa controlla?

I mitocondri sono nati come un'infezione batterica intracellulare che si è adattata nel corso di miliardi di anni per diventare un organello che viene spesso definito la centrale elettrica della cellula. Durante l'evoluzione, la complessità originale dei batteri è stata notevolmente ridotta e la maggior parte dei geni è stata spostata nel nucleo. Ma il trasferimento di responsabilità non è stato completo e il genoma mitocondriale, nella maggior parte degli animali, conserva ancora 37 geni.

Patrick O'Farrell, PhD

Questi 37 geni sono essenziali per le funzioni di trasporto degli elettroni che sono i principali sistemi di fornitura di energia per il corpo. Sappiamo cosa fa ognuno di questi geni nel corpo, ma il risultato finale delle interruzioni di questi geni, anche quando sai cosa dovrebbero fare, è difficile da prevedere perché il corpo ha tutti i tipi di circuiti regolatori che si adattano a difetti e squilibri.

A differenza del genoma nucleare, che è una combinazione di contributi di entrambi i tuoi genitori, erediti solo il genoma mitocondriale di tua madre. Chiamiamo il genoma mitocondriale il "genoma molto solitario" perché il tuo genoma mitocondriale non incontrerà mai il genoma mitocondriale di un'altra persona. La specie è divisa ogni femmina trasmette il suo genoma mitocondriale e, finché il lignaggio femminile è ininterrotto, questo genoma verrà trasmesso, sempre in isolamento. Ma questo genoma solitario accumulerà il cambiamento attraverso le mutazioni. I cambiamenti non saranno mai condivisi e diversi cambiamenti si accumuleranno in ogni linea femminile del DNA mitocondriale, in modo che le linee divergano nel tempo.

Quanto sono comuni i disturbi mitocondriali? Una madre saprebbe se portava mutazioni legate a disordini mitocondriali?

La prevalenza dei disturbi mitocondriali ereditati dalla madre è stimata in circa 1 su 5.000 adulti. Alcuni individui portatori di mutazioni sono relativamente sani, ma i loro figli possono avere un'alta probabilità di mostrare malattie mitocondriali: questi casi possono essere molto gravi con bambini che muoiono nell'infanzia con difetti fisici e mentali di vasta portata.

I mitocondri, mostrati in un colore dorato nelle cellule bovine, sono spesso chiamati le centrali elettriche della cellula. Immagine di Torsten Wittmann

La relazione tra mutazioni e sintomi è complessa perché le cellule trasportano molte copie del genoma mitocondriale, in genere circa 1.000. Se una persona ha alcune copie contenenti mutazioni, può mostrare una serie di sintomi la cui gravità dipende dalla proporzione di genomi funzionali e difettosi che portano.

Una madre potrebbe non sapere di essere a rischio di avere un figlio con una malattia mitocondriale. L'ereditarietà dei genomi mitocondriali non segue il modello irreggimentato dei genomi nucleari, quindi una madre sana ma portatrice di alcune mutazioni della malattia mitocondriale potrebbe trasmettere al figlio una percentuale maggiore di genomi mutanti.

In che modo la terapia sostitutiva mitocondriale è diversa dall'editing genico?

Nell'editing genetico stai effettivamente cambiando il codice genetico esistente. La terapia sostitutiva mitocondriale è diversa perché non vi è alcun cambiamento nel DNA. Stai solo cambiando la fonte del genoma mitocondriale. È più una specie di trapianto, in cui stai salvando le cose, come un trapianto di cuore.

Se una donna sceglie la MRT per avere figli, prenderesti il ​​nucleo da uno dei suoi ovociti e lo trasferiresti a un ovulo donatore a cui è stato rimosso il nucleo. La cellula uovo può essere fecondata prima o dopo. Quindi tutti i geni nucleari provengono dai genitori ed è la solita genetica a due genitori per tutto tranne i 37 geni portati dal genoma mitocondriale.

L'intenzione è che tutto il DNA mitocondriale provenga dal donatore, ma ciò si rivela impossibile.

Questo significa davvero che un bambino nato tramite MRT avrebbe tre genitori?

È vero che il bambino ha tre input genetici e non ho argomenti particolari con il termine "bambino con tre genitori" tranne che dovrebbe essere chiaro che sono contributori tremendamente diseguali. È il 99,9 percento di genetica normale.

Nell'editing genetico stai effettivamente cambiando il codice genetico esistente. La terapia sostitutiva mitocondriale è diversa perché non vi è alcun cambiamento nel DNA.

Una delle preoccupazioni della MRT è che parte del mtDNA materno verrà trasferito insieme al nucleo nella nuova cellula uovo e che due genomi mitocondriali competeranno tra loro. Cosa sappiamo di questa competizione?

La nuova cellula uovo avrà un mix di genomi mitocondriali, forse il 99 percento dal donatore e l'1 percento dalla madre. Quindi il genoma mutante è ancora lì, non è stato eliminato, solo ridotto drasticamente.

Nel nostro lavoro con i moscerini della frutta, ci chiediamo come i genomi competono tra loro. Stai mettendo in un'arena concorrenti che non si sono mai visti prima e i genomi sono fuori per se stessi. Se un genoma ha una mutazione che lo fa replicare più velocemente, ha un vantaggio e prende il sopravvento: chiamiamo questi "genomi del bullo" e sostituiscono "genomi deboli".

La nostra ricerca mostra che i genomi del bullo hanno cambiamenti nella regione regolatoria che controllano la replica. Una differenza molto piccola nel tasso di replicazione è selezionata positivamente e può eliminare molto rapidamente un genoma debole.

Le conseguenze di questa competizione si verificano durante lo sviluppo embrionale o possono verificarsi più tardi nella vita?

Se ci fosse una vera situazione di mancata corrispondenza "bullo-fiocco", mi aspetterei fortemente che si presenti molto presto. C'è un'enorme espansione della popolazione dei mitocondri durante la produzione del bambino con l'età non c'è tanta crescita. Durante questo aumento della popolazione dei mitocondri, un genoma prepotente avrebbe l'opportunità di competere con il genoma che si replica più lentamente.

Un fatto abbastanza chiaro è che il DNA mitocondriale non è completamente stabile e che crei costantemente nuovo DNA mitocondriale.

Ma pensiamo che alcuni cambiamenti possano apparire più avanti nella vita, forse a un livello più sottile. Un fatto abbastanza chiaro è che il DNA mitocondriale non è completamente stabile e che crei costantemente nuovo DNA mitocondriale.

Prevedo fortemente che questo bambino nato in Messico, che è sano come un neonato e ha la stragrande maggioranza del suo DNA mitocondriale dal donatore, andrà molto bene.

In che modo MRT potrebbe fallire e quali sono alcune idee per rendere MRT più efficace?

La MRT può fornire un meraviglioso beneficio alle famiglie portatrici di tali mutazioni e l'unica grande preoccupazione è che un'applicazione individuale possa fallire, non che sia una minaccia per la società e la genetica umana.

In un recente studio che ha utilizzato cellule umane in laboratorio, 13 ovuli su 15 dopo il trasferimento nucleare erano dominati dal DNA mitocondriale del donatore e due ritornavano al DNA mitocondriale materno. Potrebbe essere abbastanza buono da soddisfare molti genitori.

Ci sono due strategie ragionevoli per migliorare la MRT. Il primo sarebbe quello di abbinare il genoma mitocondriale del donatore e quello materno. Se i genomi sono ben abbinati, è più probabile che la procedura abbia un buon esito. Oppure, assicurati che quello del donatore sia sempre il genoma del prepotente: qui ci sarà una discrepanza, ma il vincitore è sempre il genoma mitocondriale del donatore. La strategia successiva avrebbe il vantaggio di eliminare completamente il genoma mutante in modo che non riemerga nelle generazioni successive.

Queste strategie dipendono dalla conoscenza di più sulla biologia dei genomi mitocondriali. Una delle cose che stiamo cercando di capire è perché ci sono bulli e imbranati e come identificare i replicatori più potenti. Quello che stiamo scoprendo è che questo potrebbe effettivamente dipendere dall'interazione tra geni nucleari e mitocondriali.


Il "Dogma Centrale della Biologia"


L'idea della sintesi proteica è spesso conosciuta come il dogma centrale poiché è il concetto più elementare richiesto per comprendere tutta la biologia. Tutti gli esseri viventi subiscono il processo di sintesi proteica. I tre principali attori del dogma centrale sono DNA, RNA e proteine.


Il progetto originale - DNA


Tutti gli esseri viventi richiedono un progetto, un libro di ricette, per produrre varie molecole essenziali nel nostro corpo, vale a dire le proteine. Come la maggior parte degli altri organismi, il modello per l'uomo si trova sotto forma di DNA che ereditiamo dai nostri genitori. Il DNA è composto da quattro molecole note come basi: adenina, timina, guanina e citosina (rispettivamente A, T, G e C). I segmenti di varie sequenze di queste basi sono ciò che costituisce i geni. Milioni di tali basi si trovano in una copia del DNA, consentendo un numero quasi infinito di combinazioni di basi per formare geni.

La fotocopia modificata - RNA


Per produrre proteine, le informazioni immagazzinate nel DNA devono essere prima convertite in un'altra forma. Un processo noto come trascrizione converte il gene dal DNA all'RNA, una molecola molto simile. È come fotocopiare il progetto originale (DNA) su un diverso tipo di carta. Attraverso l'evoluzione, il macchinario per la produzione di proteine ​​noto come ribosoma, può comprendere solo le informazioni genetiche sotto forma di RNA.


A seconda di ciò per cui il gene codifica, le molecole possono diventare proteine ​​o rimanere come RNA. I geni che rimangono come RNA e non procedono a diventare proteine, svolgono funzioni importanti per la cellula, incluso aiutare altre molecole di RNA a diventare proteine.

Il prodotto finito - Proteine


Le proteine ​​sono una delle macromolecole, che sono elementi costitutivi essenziali della vita. Una proteina è composta da molti amminoacidi legati tra loro. Sono abbastanza abbondanti nel corpo e servono a vari scopi. Enzimi che agiscono a livello molecolare, muscoli che muovono il nostro corpo, capelli, unghie e pigmento del colore degli occhi sono solo alcuni esempi di proteine ​​presenti nel corpo.
Le informazioni immagazzinate nell'RNA vengono convertite in proteine ​​da un minuscolo organello noto come ribosoma. Questa macchina per la produzione di proteine ​​legge la sequenza delle basi nell'RNA. Questo dice al ribosoma dove inizia, si ferma il gene e quali amminoacidi sono necessari per assemblare la proteina. Questa proteina viene quindi trasportata all'interno della cellula dove è richiesta. Questo dogma centrale della biologia è osservato in tutti gli esseri viventi.


Risultati

La misurazione dell'eteroplasmia dall'array lineare è risultata affidabile rispetto al sequenziamento convenzionale ed è illustrata per due hotspot di eteroplasmia precedentemente riportati, posizione 16093 ( Figura 1 ) e posizione 189 ( figura 2 ). È stato osservato che cinque dei 37 siti testati erano eteroplasmici.

Due segnali di sonde, 16093 1 e 16093 2, sono stati rilevati mediante analisi a matrice lineare nei campioni buccali ma non nel sangue di questa coppia di gemelli, corrispondenti a 16093 T e C. Le quantità relative di 16093 T e C differivano tra i gemelli nella cavità buccale e sono riflessi sia dall'intensità dei segnali della sonda (A) sia dal rapporto dell'altezza dei picchi nel cromatogramma di sequenza (B).

Sono stati osservati due segnali di sonda all'interno della regione 189 corrispondente alla sequenza 189 A e G in entrambi i campioni buccali e di sangue di questa coppia gemella. Nei campioni buccali sono state osservate intensità di segnale della sonda e altezze di picco simili. Il segnale della sonda e il picco di sequenza corrispondenti a 189 A erano maggiori nei campioni di sangue rispetto a 189.

L'età media, l'IMC, l'insulina a digiuno e i livelli sierici di glucosio dei soggetti dello studio e la conta dell'eteroplasmia della lunghezza e del punto nei campioni di tampone buccale sono mostrati in Tabella 1 . La prevalenza complessiva di eteroplasmia in entrambi i tessuti per i siti polimorfici è stata stimata essere 17%, con la prevalenza di ciascuno di questi siti nei 178 campioni di tampone buccale e 165 campioni di sangue è mostrata in Tavolo 2 .

Tabella 1

Età (anni)BMI (kg/m2)Insulina (pmol/l)Glucosio (mmol/l)
Tipo di eteroplasmia:EteroplasmiconSignificareSDSignificareSDSignificareSDSignificareSD
Qualsiasi (regione di controllo)n145579.1264.85944.65.10.58
33578.9266.75339.85.00.56
Punto: HVI (16093)n165579.0264.85945.05.10.59
13589.2288.94522.54.90.37
Punto: HVII (64 & 189)n174579.0265.25742.45.10.56
45110.3312.71558.56.30.35
Lunghezza: VRII (523�)n153579.2264.85944.15.10.58
25607.1267.55543.15.00.59

Tavolo 2

EteroplasmiaCampioni buccali (n =�)Campioni di sangue (n =�)
nPrevalenzanPrevalenzavalore p
Tutti i siti 3314519%2414115%0.04
HVITutti141658%016501.7E-11
16093131657%01650%3.6E-11
da 16304 a 1632011771%01650-
161110178001650-
da 16124 a 161290178001650-
163620178001650-
da 16264 a 162780178001650-
HVIITutti41742%41612%0.19
6421761%21631%0.34
18921761%21631%0.34
720178001650-
730178001650-
2000178001650-
2470178001650-
VRI1651901780%01650%-
VRIIda 523 a 5242515314%2214313%0.49
4140178001650-
da 477 a 4820178001650-
da 489 a 4930178001650-
da 523 a 5242515314%2214313%0.49

Abbiamo confrontato i tassi di eteroplasmia tra i dati del tampone buccale e i dati del sangue degli stessi individui e non abbiamo osservato alcuna differenza nella prevalenza dell'eteroplasmia nei siti VRI, VRII o HVII tra campioni di sangue e buccali. Tuttavia, l'eteroplasmia puntiforme HVI 16093 è stata osservata essere eteroplasmica nei tamponi buccali, ma non nel sangue ( Tavolo 2 ). L'eteroplasmia nella regione ipervariabile I (HVI) posizione 16093 è stata osservata essere 7% nei campioni di tampone buccale, ma 0% nei campioni di sangue con una differenza di prevalenza statisticamente significativa a p =𠂤휐 � . Non è stata osservata alcuna differenza significativa tra tamponi ematici e buccali in nessuno degli altri siti ( Tavolo 2 ).

Per il limite di rilevamento del test dello studio (𢏅�%) utilizzato per chiamare in modo affidabile eteroplasmia, non abbiamo osservato differenze significative nell'età media di individui eteroplasmatici e non eteroplasmici. Tuttavia, abbiamo osservato che la prevalenza complessiva di eteroplasmia era due volte più alta nella metà più anziana dei soggetti dello studio rispetto alla metà più giovane per tamponi buccali, sangue e in entrambi i tessuti considerati congiuntamente (p =𠂠.03 , Tabella 3 ). Quando abbiamo esaminato la differenza di prevalenza per sito, abbiamo osservato che c'era un'evidenza statistica marginale (pπ.05) per la correlazione tra età ed eteroplasmia all'inserimento/delezione nelle posizioni 523� per entrambi i tipi di tessuto ( Tabella 3 ) con una prevalenza di eteroplasmia in questo sito maggiore tra gli individui più anziani. Non c'era alcuna differenza di età negli altri tre siti della regione di controllo eteroplasmatica.

Tabella 3

Eteroplasmia buccale(n =�) Sangue(n =�)in comune(n =�)
Prevalenza: Prevalenza: Prevalenza:
OPInferioreSuperiorePOPInferioreSuperiorePOPInferioreSuperioreP
Tutti i siti
Età1.400.4712%26%0.071.210.919%20%0.121.250.8610%23%0.03
BMI0.680.1023%14%0.130.700.2517%12%0.220.690.1720%13%0.19
Età (agg. BMI)1.280.35 1.311.00 1.000.926
BMI (agg. età)0.650.10 0.090.660.91 0.210.900.181 0.08
HVI 16093
Età1.500.484%10%0.33--0%0%---2%5%-
BMI0.660.039%6%0.11--0%0%---5%3%-
Età (agg. BMI)1.380.80 -- --
BMI (agg. età)0.590.02 0.26-- --- -
HVII 64 & 189
Età0.670.302%2%0.870.640.252%2%0.820.660.282%2%0.99
BMI5.350.00030%4%-5.090.00040%5%-5.220.00030%5%-
Età (agg. BMI)0.620.235 0.580.20 0.600.22
BMI (agg. età)5.420.001 -5.290.001 -5.350.001 -
VRII da 523 a 524
Età1.080.025%23%0.011.420.196%21%0.031.520.126%22%0.02
BMI0.590.0818%10%0.030.610.1417%10%0.050.610.1217%10%0.04
Età (agg. BMI)1.840.02 1.620.07 1.730.04
BMI (agg. età)0.530.05 0.0020.540.08 0.010.530.07 0.004

Anche lo stato eteroplasmatico nella stessa posizione VRII (523�) sembrava essere più fortemente associato all'età se considerato in combinazione con l'IMC utilizzando la regressione multipla. Questo era vero per le analisi dei tessuti buccali, ematiche e combinate (p =𠂠.004, Tabella 3 ) con prevalenza di eteroplasmia crescente tra i quantili mediani inferiori e superiori dell'età (6% vs 22%), ma decrescente con i quantili mediani dell'IMC (17% rispetto a 10%). Per le analisi combinate dei tessuti, l'odds ratio (OR) aggiustato per l'eteroplasmia alla posizione 523� era 1,7 per ogni incremento quartile in età e OR =𠂠,5 per incremento quartile in BMI (p =𠂠 .03, Tabella 3 ), mentre per le stime corrispondenti per età dicotomizzata e BMI (non mostrato) erano OR =𠂥.4 e OR =𠂠.3, rispettivamente (p =𠂠.004 pseudo- R 2  =𠂠.11. Quest'ultimo indica che l'IMC e l'età rappresentano congiuntamente circa 11% della varianza nella responsabilità dell'eteroplasmia a VRII 523�).

L'IMC era anche associato all'eteroplasmia all'HVII, mentre l'età no. Sebbene il numero di individui osservati essere eteroplasmici a HVII (siti 64 e 189) fosse basso (n =𠂤), questi individui hanno mostrato un grande aumento medio del BMI (4,3 kg/m 2 , p =& #x0200a0.001) e insulina a digiuno (98,1 pmol/l, p =𠂥휐 𢄦 , Tabella 4 ) e glucosio (1,2 mmol/l, p =𠂤휐 𢄥 , Tabella 4 ) livelli sierici. La prevalenza di eteroplasmia in questo sito era zero per il quartile inferiore e circa 3% nel quartile superiore per tutti e tre i caratteri ( Tabella 4 ). Tutti e quattro gli individui erano sovrappeso (BMI 28�) e mostravano segni di insulino-resistenza (misurata da insulina a digiuno minimo𾅈 pmol/l e glucosioϦ mmol/l), ma la loro età media non era diversa da quella non individui eteroplasmatici a HVII.

Tabella 4

EteroplasmiaBuccale (n =�)Sangue (n =�)Campioni raggruppati (n =�)
Prevalenza: Prevalenza: Prevalenza:
βPInferioreSuperioreβPInferioreSuperioreβPInferioreSuperiore
Tutti i siti
Insulina𢄦.20.6519%11%𢄣.50.8415%8%𢄥.00.7417%10%
Glucosio𢄠.10.5420%12%𢄠.10.7814%11%𢄠.10.6517%11%
IGR𢄡.40.5317%13%𢄡.00.6915%8%𢄡.20.6016%11%
IGR (agg. per etàʻMI)𢄡.00.62 𢄡.10.65 𢄡.10.62
HVI 16093
Insulina�.10.178%6%--0%0%�.70.174%3%
Glucosio𢄠.20.1610%3%--0%0%𢄠.20.165%2%
IGR𢄢.30.216%8%--0%0%𢄢.20.213%4%
IGR (agg. per etàʻMI)𢄢.90.20 -- 𢄢.90.19
HVII 64 & 189
Insulina98.10.0010%3%98.10.0020%3%98.15.E-060%3%
Glucosio1.20.0040%3%1.20.0050%4%1.24.E-050%3%
IGR13.80.010%3%13.80.0170%3%13.80.0010%3%
IGR (agg. per etàʻMI)11.30.04 11.20.04 11.20.003
VRII da 523 a 524
Insulina𢄤.10.7916%10%𢄣.50.8415%8%𢄣.80.8215%9%
Glucosio𢄠.10.7415%12%𢄠.10.7814%11%𢄠.10.7615%11%
IGR𢄡.10.6416%9%𢄡.00.6915%8%𢄡.10.6615%9%
IGR (agg. per etàʻMI)𢄡.00.67 𢄡.10.65 𢄡.10.65

Associazione della posizione 16093 con eteroplasmia

In questo studio osserviamo i dati del sangue, che non sono eteroplasmici in posizione 16093, e i dati del tampone buccale, che sono eteroplasmici in questo sito. Troviamo che la presenza dell'allele C a 16093 nel mtDNA del sangue è fortemente associata alla presenza di eteroplasmia nei campioni buccali nello stesso sito HVI ( Tabella 5 ). Inoltre, l'allele C in HVI 16093 nel sangue è anche associato all'eteroplasmia in VRII per campioni sia buccali che ematici ( Tabella 5 ). Il rischio relativo di essere eteroplasmatico a VRII 523� per quelli con un allele C a 16093 è circa sei volte quello con un allele T ( Tabella 5 ).

Tabella 5

Eteroplasmia: In qualsiasi sito HVI (16093)HVII (64 & 189)VRII (523�)
Fazzoletto di cartaN(%)Y(%)OPPURE(95% CI)PN(%)Y(%)PN(%)Sì(%)PN(%)Y(%)OPPURE(95% CI)P
Allele a 16093 nel sangue buccale
T 134(88)19(12)-4.6E-09153(100)0(0)3.5E-14149(97)4(3)0.50136(89)17(11)16.0(3.0�.0)0.0002
C 0(0)9(100) 1(11)8(89) 9(100)0(0) 3(33)6(67)
Sangue
T 134(88)19(12)11.2(3.0�.0)0.0006153(100)0(0) 149(97)4(3)0.47136(89)17(11)12.8(3.0�.0)3.1E-04
C 4(40)6(60) 10(100)0(0) 10(100)0(0) 4(40)6(60)

Concordanza gemellare: I gemelli MZ erano completamente (100%) concordanti per lo stato di eteroplasmia totale nella regione di controllo. La concordanza di caso DZ è risultata essere 94,1% (95% CI 83%�%), con solo una coppia discordante per l'eteroplasmia nella regione di controllo. Abbiamo utilizzato metodi bootstrap per valutare empiricamente se questa leggera differenza di concordanza tra gemelli MZ e DZ fosse statisticamente significativa e abbiamo osservato che la differenza non differiva significativamente da zero (5.9%, 95% CI: 𢄧.3%&# x0201319.1% pπ.38).


Il nuovo strumento molecolare modifica con precisione il DNA mitocondriale

Il genoma nei mitocondri - gli organelli che producono energia della cellula - è coinvolto nella malattia e nelle funzioni biologiche chiave e la capacità di alterare con precisione questo DNA consentirebbe agli scienziati di saperne di più sugli effetti di questi geni e mutazioni. Ma le tecnologie di editing di precisione che hanno rivoluzionato l'editing del DNA nel nucleo cellulare non sono state in grado di raggiungere il genoma mitocondriale.

Ora, un team del Broad Institute del MIT e di Harvard e della School of Medicine dell'Università di Washington ha rotto questa barriera con un nuovo tipo di editor molecolare in grado di apportare precisi cambiamenti nucleotidici C* G-T* A nel DNA mitocondriale. L'editor, progettato da una tossina batterica, consente la modellazione delle mutazioni del DNA mitocondriale associate alla malattia, aprendo la porta a una migliore comprensione dei cambiamenti genetici associati al cancro, all'invecchiamento e altro ancora.

Il lavoro è descritto in Natura, con i co-primi autori Beverly Mok, una studentessa laureata del Broad Institute e dell'Università di Harvard, e Marcos de Moraes, un borsista post-dottorato presso l'Università di Washington (UW).

Il lavoro è stato supervisionato congiuntamente da Joseph Mougous, professore di microbiologia alla UW e ricercatore presso l'Howard Hughes Medical Institute (HHMI), e David Liu, professore di Richard Merkin e direttore del Merkin Institute of Transformative Technologies in Healthcare presso il Broad Institute, professore di chimica e biologia chimica all'Università di Harvard e ricercatore HHMI.

"Il team ha sviluppato un nuovo modo di manipolare il DNA e lo ha utilizzato per modificare con precisione il genoma mitocondriale umano per la prima volta, a nostra conoscenza, fornendo una soluzione a una sfida di vecchia data nella biologia molecolare", ha affermato Liu. "Il lavoro è una testimonianza della collaborazione nella ricerca di base e applicata e potrebbe avere ulteriori applicazioni oltre la biologia mitocondriale".

Agente di guerra batterica

La maggior parte degli approcci attuali allo studio di variazioni specifiche nel DNA mitocondriale prevede l'utilizzo di cellule derivate dal paziente, o un piccolo numero di modelli animali, in cui le mutazioni si sono verificate per caso. "Ma questi metodi pongono grandi limiti e creare nuovi modelli definiti è stato impossibile", ha affermato il coautore Vamsi Mootha, membro dell'istituto e co-direttore del programma Metabolism at Broad. Mootha è anche un ricercatore HHMI e professore di medicina presso il Massachusetts General Hospital.

Mentre le tecnologie basate su CRISPR possono modificare rapidamente e con precisione il DNA nel nucleo cellulare, facilitando notevolmente la creazione di modelli per molte malattie, questi strumenti non sono stati in grado di modificare il DNA mitocondriale perché si basano su un RNA guida per mirare a una posizione nel genoma. La membrana mitocondriale consente alle proteine ​​di entrare nell'organello, ma non è noto che abbiano percorsi accessibili per il trasporto dell'RNA.

Un pezzo di una potenziale soluzione è sorto quando il laboratorio Mougous ha identificato una proteina tossica prodotta dal patogeno Burkholderia cenocepacia. Questa proteina può uccidere altri batteri cambiando direttamente la citosina (C) in uracile (U) nel DNA a doppio filamento.

"La particolarità di questa proteina, e ciò che ci ha suggerito che potrebbe avere applicazioni di editing uniche, è la sua capacità di colpire il DNA a doppio filamento. Tutte le deaminasi precedentemente descritte che colpiscono il DNA funzionano solo sulla forma a filamento singolo, il che limita il modo in cui possono essere usati come editor del genoma", ha detto Mougous. Il suo team ha determinato la struttura e le caratteristiche biochimiche della tossina, chiamata DddA.

"Ci siamo resi conto che le proprietà di questo 'agente di guerra batterica' potrebbero consentirgli di essere abbinato a un sistema di targeting del DNA non basato su CRISPR, aumentando la possibilità di creare editor di base che non si basano su CRISPR o sugli RNA guida", spiegò Liu. "Potrebbe consentirci di eseguire finalmente un editing genomico di precisione in uno degli ultimi angoli della biologia che è rimasto intoccabile da tale tecnologia: il DNA mitocondriale".

"Domare la bestia"

La prima grande sfida del team è stata quella di eliminare la tossicità dell'agente batterico – ciò che Liu ha descritto a Mougous come “addomesticare la bestia” – in modo che potesse modificare il DNA senza danneggiare la cellula. I ricercatori hanno diviso la proteina in due metà inattive che potevano modificare il DNA solo quando si combinavano.

I ricercatori hanno legato le due metà della tossina batterica addomesticata alle proteine ​​leganti il ​​DNA di TALE, che possono localizzare e legare una sequenza di DNA bersaglio sia nel nucleo che nei mitocondri senza l'uso di un RNA guida. Quando questi pezzi legano il DNA l'uno accanto all'altro, il complesso si riassembla nella sua forma attiva e converte C in U in quella posizione, risultando infine in una modifica di base C* G-to-T* A. I ricercatori hanno chiamato il loro strumento un editor di base di citosina derivato da DddA (DdCBE).

Il team ha testato DdCBE su cinque geni nel genoma mitocondriale nelle cellule umane e ha scoperto che DdCBE ha installato precise modifiche di base fino al 50 percento del DNA mitocondriale. Si sono concentrati sul gene ND4, che codifica per una subunità del complesso enzimatico mitocondriale I, per un'ulteriore caratterizzazione. Il laboratorio di Mootha ha analizzato la fisiologia mitocondriale e la chimica delle cellule modificate e ha mostrato che i cambiamenti hanno interessato i mitocondri come previsto.

"Questa è la prima volta nella mia carriera che siamo stati in grado di progettare una modifica precisa nel DNA mitocondriale", ha detto Mootha. "È un salto di qualità in avanti: se possiamo fare mutazioni mirate, possiamo sviluppare modelli per studiare le varianti associate alla malattia, determinare quale ruolo svolgono effettivamente nella malattia e schermare gli effetti dei farmaci sui percorsi coinvolti".

Sviluppi futuri

Un obiettivo per il campo ora sarà quello di sviluppare editor in grado di apportare con precisione altri tipi di cambiamenti genetici nel DNA mitocondriale.

"Un editor del genoma mitocondriale ha il potenziale a lungo termine per essere sviluppato in una terapia per il trattamento delle malattie derivate dai mitocondri e ha un valore più immediato come strumento che gli scienziati possono utilizzare per modellare meglio le malattie mitocondriali ed esplorare questioni fondamentali relative alla biologia mitocondriale. e genetica", ha detto Mougous.

Il team ha aggiunto che alcune caratteristiche di DdCBE, come la sua mancanza di RNA, possono anche essere interessanti per altre applicazioni di modifica genetica oltre i mitocondri.

Questo lavoro è stato in parte supportato dal Merkin Institute of Transformative Technologies in Healthcare, NIH (R01AI080609, U01AI142756, RM1HG009490, R35GM122455, R35GM118062 e P30DK089507), Defense Threat Reduction Agency (1-13-1-0014) e University of Washington Fondazione per la fibrosi cistica


Claire e Jacob1.jpeg

La sindrome di Leigh è il nome di una malattia mitocondriale grave e talvolta mortale, che può avere molte cause genetiche diverse. Può essere causato da mutazioni nel DNA mitocondriale, ma circa l'80% dei casi è causato da mutazioni nel DNA nel nucleo. Quando parliamo di diagnosi clinica, intendiamo la diagnosi basata sui sintomi, in questo caso la sindrome di Leigh. Una diagnosi genetica sta trovando la singola variante che sta causando la sindrome di Leigh in quel paziente, che potrebbe essere in uno qualsiasi dei geni >75 associati alla malattia.

Frankie - Prima di affrontare il processo di ricerca di una diagnosi genetica, cosa ti aspettavi? Pensavi che il primo test ti avrebbe dato una risposta, o sapevi che c'era qualche incertezza?

Chiara - Ho un background in biologia, sapevo cosa fossero i mitocondri, che era un inizio! Quindi ho capito che c'era una possibilità che non avremmo trovato nulla, ma speravo che l'avremmo fatto. Penso che ci sia un livello di incomprensione - alcune persone pensano che voi ragazzi nel laboratorio siate come degli dei e sappiate semplicemente tutto il che, sfortunatamente, non è vero - e penso che sia ciò che a volte causa delusione.

Frankie - Una delle cose che ci viene detto durante la formazione è che una diagnosi genetica è la cosa più importante per i pazienti e le loro famiglie, dalla tua esperienza, quanto è importante?

Chiara - Penso che avere una diagnosi genetica avrebbe reso più facile accettare che Jacob avesse una malattia mitocondriale, ma non avrebbe fatto differenza per lui. Penso che alcune persone credano che avere una diagnosi genetica possa cambiare il risultato, ma non è così se non c'è una cura. Il motivo principale per cui vuoi sapere è se vuoi avere più figli. Penso ancora che sia incredibilmente importante in quanto potrebbe aiutare con la ricerca negli anni a venire, ma al momento una diagnosi genetica non cambierà ciò che accade a tuo figlio.

Per noi, avevamo ancora quella diagnosi clinica, sapevamo che era una malattia mitocondriale e questo significava che potevamo contattare la Lily Foundation. Avevamo ancora a che fare con qualcosa di orribile, ma facevamo parte di una comunità che lo capiva - alcune famiglie non lo capiscono nemmeno.

Se una famiglia ha una diagnosi genetica nota, ci sono molte opzioni riproduttive là fuori per loro. Possono avere una diagnosi prenatale, in cui testiamo il liquido amniotico per la mutazione, e questo può essere offerto dal SSN. Ma senza sapere cosa stiamo cercando, non possiamo fare quei test.

Chiara - Quindi non c'era l'opzione per una diagnosi prenatale, ma volevamo comunque un altro bambino. Voglio dire, Jacob non è mai stato in grado di darmi una coccola, o darmi un bacio, o dire "mamma". Volevo la possibilità di un bambino che potesse fare quelle cose, il che è vero per la maggior parte dei genitori. Abbiamo parlato con un consulente genetico a Great Ormond Street e ci è stato detto che c'era probabilmente una possibilità su 4 di avere un altro bambino affetto. Quindi abbiamo deciso che valeva la pena provare, abbiamo "tirato i dadi" e abbiamo avuto una figlia sana, Charlotte nel marzo 2017.

La Lily Foundation è un ente di beneficenza per le malattie mitocondriali. Sostengono le famiglie organizzando incontri annuali, aiutando a pagare le attrezzature per l'assistenza specialistica e finanziando brevi pause per il tempo libero. Aumentano anche la consapevolezza sulla malattia mitocondriale e raccolgono fondi per finanziare la ricerca su nuovi test e trattamenti.

Frankie - Alcuni scienziati del mio dipartimento stanno lavorando a un progetto entusiasmante chiamato Next Generation Children, in cui eseguono il sequenziamento rapido dell'intero genoma dei bambini in terapia intensiva in appena 4 settimane. Ciò significa che i genitori potrebbero sapere prima se la malattia può essere curata o meno. Come pensi che una cosa del genere avrebbe influenzato te e la tua famiglia?

Chiara - Penso che avrebbe fatto un'enorme differenza. Quando mi guardo indietro, sento che abbiamo fatto ciò che era giusto per noi e per il nostro bambino in quel momento, ma forse se ci fosse stato meno lavoro, meno test e procedure, avrei potuto godermi di più il mio tempo con lui. Ha subito due operazioni agli occhi, che alla fine non ha avuto bisogno, e forse saremmo passati all'hospice molto prima. Avremmo potuto avere più tempo per coccolarlo, e quando hai solo 501 giorni con tuo figlio, un paio di giorni in più di coccole sarebbero stati adorabili.

Frankie - Quindi, infine, che consiglio daresti a qualcuno come me che lavora in laboratorio, non vede mai i pazienti, che normalmente sono solo un tubo o un numero su uno schermo - come possiamo mantenere il paziente nella nostra mente?

Chiara - Penso che, se puoi, fare qualcosa come il volontariato con bambini e famiglie colpite da malattie genetiche farebbe una differenza enorme. E penso che sarebbe fantastico per persone come te avere l'opportunità di andare a fare volontariato da qualche parte o parlare con qualcuno come me per avere un'idea di quello che stiamo passando. È anche un ottimo modo per aumentare la consapevolezza, motivo per cui gli enti di beneficenza come la Lily Foundation sono così importanti. Senza consapevolezza non ci sono fondi, senza finanziamenti non c'è ricerca e senza ricerca non ci sarà cura. E potrebbe darti una migliore comprensione di quanto sia importante il lavoro che svolgi e che responsabilità hai. In un certo senso stai tenendo le speranze e i sogni delle persone nelle tue mani - e siamo tutti davvero grati che tu abbia scelto di farlo.

Ciò che la mia esperienza parlando con Claire 1 mi ha mostrato è che, come genetisti, dobbiamo scendere dalla nostra torre d'avorio, uscire e incontrare le persone le cui vite il nostro lavoro può cambiare in modo così drammatico. Penso che questo sia vero per tutti gli scienziati, compresi i ricercatori, poiché possiamo spargere la voce sull'incredibile lavoro che stiamo facendo mentre apprendiamo di più sui suoi effetti nella vita reale. Quanto a me, quando mi sento impantanato da un sovraccarico di dati, incapace di vedere il legno per i geni, penserò a Claire e Jacob e al loro viaggio attraverso il deserto genetico. Sapere che ogni riga del mio foglio di calcolo potrebbe dare a questo paziente o famiglia la risposta che stanno cercando vale tutta la torta stantia del mondo.


Guarda il video: 070417 - Le malattie mitocondriali (Febbraio 2023).