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19.2: Malattie autoimmuni - Biologia

19.2: Malattie autoimmuni - Biologia


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obiettivi formativi

  • Spiega perché si sviluppano disturbi autoimmuni
  • Fornire alcuni esempi di malattie autoimmuni organo-specifiche e sistemiche

Nel 1970, l'artista Walt Kelly sviluppò un poster per promuovere la Giornata della Terra, con un personaggio di Pogo, il suo fumetto quotidiano. Nel poster, Pogo si affaccia su una foresta disseminata di rifiuti e dice ironicamente: "Abbiamo incontrato il nemico e lui siamo noi". Pogo non stava parlando del sistema immunitario umano, ma avrebbe potuto benissimo esserlo. Sebbene il sistema immunitario protegga il corpo attaccando i "nemici" invasori (patogeni), in alcuni casi, il sistema immunitario può identificare erroneamente le cellule del corpo come il nemico, con conseguente malattia autoimmune.

Le malattie autoimmuni sono quelle in cui il corpo viene attaccato dalla propria specifica risposta immunitaria adattativa. Negli stati normali e sani, il sistema immunitario induce tolleranza, che è una mancanza di una risposta immunitaria anti-auto. Tuttavia, con l'autoimmunità, c'è una perdita di tolleranza immunitaria e i meccanismi responsabili delle malattie autoimmuni includono reazioni di ipersensibilità di tipo II, III e IV. Le malattie autoimmuni possono avere una varietà di sintomi misti che divampano e scompaiono, rendendo difficile la diagnosi.

Le cause della malattia autoimmune sono una combinazione del corredo genetico dell'individuo e l'effetto delle influenze ambientali, come la luce solare, le infezioni, i farmaci e le sostanze chimiche ambientali. Tuttavia, la vaghezza di questo elenco riflette la nostra scarsa comprensione dell'eziologia di queste malattie. Tranne in pochissime malattie specifiche, l'evento(i) di inizio della maggior parte degli stati autoimmuni non è stato completamente caratterizzato.

Ci sono diverse possibili cause per l'origine delle malattie autoimmuni e l'autoimmunità è probabilmente dovuta a diversi fattori. L'evidenza suggerisce ora che le cellule T e B regolatorie svolgono un ruolo essenziale nel mantenimento della tolleranza e nella prevenzione delle risposte autoimmuni. Le cellule T regolatorie sono particolarmente importanti per inibire le cellule T autoreattive che non vengono eliminate durante la selezione timica e sfuggono al timo (vedi Linfociti T e immunità cellulare). Inoltre, il mimetismo dell'antigene tra antigeni patogeni e i nostri stessi antigeni può portare a reattività crociata e autoimmunità. Gli auto-antigeni nascosti possono essere esposti a causa di traumi, interazioni farmacologiche o stati patologici e innescare una risposta autoimmune. Tutti questi fattori potrebbero contribuire all'autoimmunità. In definitiva, il danno ai tessuti e agli organi nello stato di malattia autoimmune è il risultato di risposte infiammatorie inadeguate; pertanto, il trattamento spesso include farmaci immunosoppressori e corticosteroidi.

Malattie autoimmuni organo-specifiche

Alcune malattie autoimmuni sono considerate organo-specifiche, il che significa che il sistema immunitario prende di mira organi o tessuti specifici. Esempi di malattie autoimmuni organo-specifiche includono la celiachia, il morbo di Graves, la tiroidite di Hashimoto, il diabete mellito di tipo I e il morbo di Addison.

Celiachia

La celiachia è in gran parte una malattia dell'intestino tenue, sebbene altri organi possano essere colpiti. Le persone tra i 30 e i 40 anni e i bambini sono più comunemente colpiti, ma la celiachia può iniziare a qualsiasi età. Deriva da una reazione alle proteine, comunemente chiamate glutine, che si trovano principalmente nel grano, nell'orzo, nella segale e in alcuni altri cereali. La malattia ha diverse cause genetiche (predisposizioni) e influenze ambientali poco conosciute. Con l'esposizione al glutine, il corpo produce vari autoanticorpi e una risposta infiammatoria. La risposta infiammatoria nell'intestino tenue porta ad una riduzione della profondità dei microvilli della mucosa, che ne ostacola l'assorbimento e può portare a perdita di peso e anemia. La malattia è anche caratterizzata da diarrea e dolore addominale, sintomi spesso erroneamente diagnosticati come sindrome dell'intestino irritabile.

La diagnosi di celiachia si ottiene dai test sierologici per la presenza principalmente di anticorpi IgA contro i componenti del glutine, l'enzima transglutinaminasi e gli autoanticorpi contro l'endomisio, un tessuto connettivo che circonda le fibre muscolari. I test sierologici sono in genere seguiti da endoscopia e biopsia della mucosa duodenale. Le indagini di screening sierologico hanno rilevato che circa l'1% degli individui nel Regno Unito è positivo anche se non tutti mostrano sintomi.1 Questo riconoscimento precoce consente un monitoraggio e una prevenzione più attenti delle malattie gravi.

La celiachia viene trattata con la completa rimozione degli alimenti contenenti glutine dalla dieta, con conseguente miglioramento dei sintomi e riduzione del rischio di complicanze. Altri approcci teorici includono l'allevamento di cereali che non contengono i componenti immunologicamente reattivi o lo sviluppo di integratori alimentari che contengono enzimi che distruggono i componenti proteici che causano la risposta immunitaria.2

Disturbi della tiroide

La malattia di Graves è la causa più comune di ipertiroidismo negli Stati Uniti. I sintomi della malattia di Graves derivano dalla produzione di immunoglobuline stimolanti la tiroide (TSI) chiamate anche anticorpi anti-recettore del TSH. TSI si rivolge e si lega al recettore per l'ormone stimolante la tiroide (TSH), che è prodotto naturalmente dalla ghiandola pituitaria. La TSI può causare sintomi contrastanti perché può stimolare la tiroide a produrre troppo ormone tiroideo o bloccare completamente la produzione di ormone tiroideo, rendendo più difficile la diagnosi. Segni e sintomi della malattia di Graves includono intolleranza al calore, battito cardiaco accelerato e irregolare, perdita di peso, gozzo (una ghiandola tiroidea gonfia, che sporge sotto la pelle della gola [Figura (PageIndex{1})) ed esoftalmia (occhi sporgenti) spesso indicata come oftalmopatia di Graves (Figura (PageIndex{2})).

La causa più comune di ipotiroidismo negli Stati Uniti è la tiroidite di Hashimoto, chiamata anche tiroidite linfocitica cronica. I pazienti con tiroidite di Hashimoto spesso sviluppano uno spettro di malattie diverse perché hanno maggiori probabilità di sviluppare ulteriori malattie autoimmuni come il morbo di Addison (discusso più avanti in questa sezione), il diabete di tipo 1, l'artrite reumatoide e la celiachia. La tiroidite di Hashimoto è una Th1 malattia cellulo-mediata che si verifica quando la tiroide viene attaccata da linfociti citotossici, macrofagi e autoanticorpi. Questa risposta autoimmune porta a numerosi sintomi che includono gozzo (Figura (PageIndex{1})), intolleranza al freddo, debolezza muscolare, articolazioni dolorose e rigide, depressione e perdita di memoria.

Diabete di tipo 1

Il diabete giovanile, o diabete mellito di tipo 1, viene solitamente diagnosticato nei bambini e nei giovani adulti. È una malattia autoimmune dipendente dalle cellule T caratterizzata dalla distruzione selettiva delle cellule β delle isole di Langerhans nel pancreas da parte di CD4 ThCellule T CD8 1-mediate, anticorpi anti-β-cellule e attività dei macrofagi. Ci sono anche prove che le infezioni virali possono avere un ruolo potenziante o inibitorio nello sviluppo del diabete mellito di tipo 1 (T1D). La distruzione delle cellule β provoca una mancata produzione di insulina da parte del pancreas. Nel diabete di tipo 1, la distruzione delle cellule β può avvenire nell'arco di diversi anni, ma i sintomi di iperglicemia, aumento estremo della sete e della minzione, perdita di peso e affaticamento estremo di solito hanno un esordio improvviso e la diagnosi di solito non si verifica fino a quando la maggior parte delle cellule β non ha già stato distrutto.

Malattia di Addison autoimmune

La distruzione delle ghiandole surrenali (le ghiandole che si trovano sopra i reni che producono glucocorticoidi, mineralcorticoidi e steroidi sessuali) è la causa della malattia di Addison, chiamata anche insufficienza surrenalica primaria (PAI). Oggi, fino all'80% dei casi di malattia di Addison viene diagnosticato come malattia di Addison autoimmune (AAD), che è causata da una risposta autoimmune ai tessuti surrenali che compromettono la funzione surrenale. L'interruzione della funzione surrenale provoca processi metabolici alterati che richiedono normali livelli di ormone steroideo, causando segni e sintomi in tutto il corpo. Ci sono prove che sia umorale che CD4 ThI meccanismi immunitari mediati dalle cellule T CD8 guidati da 1 sono diretti alla corteccia surrenale nell'AAD. Ci sono anche prove che la risposta autoimmune sia associata alla distruzione autoimmune anche di altre ghiandole endocrine, come il pancreas e la tiroide, condizioni indicate collettivamente come sindromi poliendocrine autoimmuni (APS). Fino all'80% dei pazienti con AAD, vengono prodotti anticorpi contro tre enzimi coinvolti nella sintesi degli steroidi: 21-idrossilasi (21-OH), 17α-idrossilasi e enzima che taglia la catena laterale del colesterolo.3L'autoanticorpo più comune trovato nell'AAD è il 21-OH e gli anticorpi contro uno qualsiasi degli enzimi chiave per la produzione di steroidi sono diagnostici per l'AAD. Le cellule della corteccia surrenale vengono prese di mira, distrutte e sostituite con tessuto fibroso dall'infiammazione immuno-mediata. In alcuni pazienti, almeno il 90% della corteccia surrenale viene distrutto prima che i sintomi diventino diagnostici.

I sintomi dell'AAD includono debolezza, nausea, diminuzione dell'appetito, perdita di peso, iperpigmentazione (Figura (PageIndex{3})), iperkaliemia (livelli elevati di potassio nel sangue), iponatriemia (diminuzione dei livelli di sodio nel sangue), ipoglicemia (diminuzione dei livelli di zucchero), ipotensione (diminuzione della pressione sanguigna), anemia, linfocitosi (diminuzione dei livelli di globuli bianchi) e affaticamento. Sotto stress estremo, come un intervento chirurgico, un trauma accidentale o un'infezione, i pazienti con AAD possono sperimentare una crisi surrenale che provoca il vomito del paziente, dolore addominale, crampi alla schiena o alle gambe e persino ipotensione grave che porta allo shock.

Esercizio (PageIndex{1})

  1. Quali sono i nomi delle malattie autoimmuni che interferiscono con la funzione delle ghiandole ormonali?
  2. Descrivi come differiscono i meccanismi della malattia di Graves e della tiroidite di Hashimoto.
  3. Assegna un nome alle cellule che vengono distrutte nel diabete mellito di tipo 1 e descrivi il risultato.

Malattie autoimmuni sistemiche

Mentre le malattie autoimmuni organo-specifiche colpiscono organi o tessuti specifici, le malattie autoimmuni sistemiche sono più generalizzate e colpiscono più organi o tessuti in tutto il corpo. Esempi di malattie autoimmuni sistemiche includono sclerosi multipla, miastenia grave, psoriasi, artrite reumatoide e lupus eritematoso sistemico.

Sclerosi multipla

La sclerosi multipla (SM) è una malattia autoimmune del sistema nervoso centrale che colpisce il cervello e il midollo spinale. Lesioni in più sedi all'interno del sistema nervoso centrale sono un segno distintivo della sclerosi multipla e sono causate dall'infiltrazione di cellule immunitarie attraverso la barriera emato-encefalica. Le cellule immunitarie includono cellule T che promuovono l'infiammazione, la demielinizzazione e la degenerazione dei neuroni, che interrompono la segnalazione neuronale. I sintomi della SM includono disturbi visivi; debolezza muscolare; difficoltà di coordinazione ed equilibrio; sensazioni come intorpidimento, formicolio o "spilli e aghi"; e problemi cognitivi e di memoria.

Miastenia grave

Gli autoanticorpi diretti contro i recettori dell'acetilcolina (AChR) nella fessura sinaptica delle giunzioni neuromuscolari portano alla miastenia grave (Figura (PageIndex{4})). Gli anticorpi anti-AChR sono IgG ad alta affinità e la loro sintesi richiede cellule T CD4 attivate per interagire e stimolare le cellule B. Una volta prodotti, gli anticorpi anti-AChR influenzano la trasmissione neuromuscolare attraverso almeno tre meccanismi:

Esercizio (PageIndex{2})

  • Complemento legame e attivazione alla giunzione neuromuscolare
  • Endocitosi AChR accelerata di molecole reticolate da anticorpi
  • Blocco funzionale dell'AChR, che impedisce il normale attaccamento dell'acetilcolina e l'attivazione di AChR

Indipendentemente dal meccanismo, l'effetto dell'anti-AChR è un'estrema debolezza muscolare e potenzialmente la morte per arresto respiratorio nei casi più gravi.

Psoriasi

La psoriasi è una malattia della pelle che provoca chiazze pruriginose o doloranti di pelle spessa e rossa con scaglie argentee su gomiti, ginocchia, cuoio capelluto, schiena, viso, palmi delle mani, piedi e talvolta altre aree. Alcuni individui con psoriasi contraggono anche una forma di artrite chiamata artrite psoriasica, in cui le articolazioni possono infiammarsi. La psoriasi deriva dalla complessa interazione tra cheratinociti, cellule dendritiche e cellule T e le citochine prodotte da queste varie cellule. In un processo chiamato turnover cellulare, le cellule della pelle che crescono in profondità nella pelle salgono in superficie. Normalmente, questo processo richiede un mese. Nella psoriasi, a seguito dell'attivazione delle citochine, il ricambio cellulare avviene in pochi giorni. Le spesse chiazze di pelle infiammate che sono caratteristiche della psoriasi si sviluppano perché le cellule della pelle si alzano troppo velocemente.

Artrite reumatoide

La più comune malattia infiammatoria cronica delle articolazioni è l'artrite reumatoide (RA) (Figura (PageIndex{5})) ed è ancora una grande sfida medica a causa delle questioni irrisolte relative alle cause ambientali e genetiche della malattia. L'AR comporta reazioni di ipersensibilità di tipo III e l'attivazione delle cellule T CD4, con conseguente rilascio cronico delle citochine infiammatorie IL-1, IL-6 e del fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α). Le cellule T CD4 attivate stimolano anche la produzione di anticorpi contro il fattore reumatoide (RF) e anticorpi anti-peptide citrullinato anticiclico (anti-CCP) che formano complessi immunitari. Anche livelli aumentati di proteine ​​della fase acuta, come la proteina C-reattiva (CRP), sono prodotti come parte del processo infiammatorio e partecipano alla fissazione del complemento con gli anticorpi sui complessi immunitari. La formazione di complessi immunitari e la reazione ai fattori immunitari provocano un processo infiammatorio nelle articolazioni, in particolare nelle mani, nei piedi e nelle gambe. La diagnosi di AR si basa su livelli elevati di RF, anti-CCP, PCR quantitativa e velocità di eritrosedimentazione (VES) (Westergren modificato). Inoltre, le radiografie, gli ultrasuoni o le scansioni di risonanza magnetica possono identificare danni alle articolazioni, come erosioni, perdita di osso all'interno dell'articolazione e restringimento dello spazio articolare.

Lupus eritematoso sistemico

Il danno e la patologia del lupus eritematoso sistemico (LES) sono causati da reazioni di ipersensibilità di tipo III. Gli autoanticorpi prodotti nel LES sono diretti contro le proteine ​​nucleari e citoplasmatiche. Gli anticorpi antinucleari (ANA) sono presenti in oltre il 95% dei pazienti con LES,4 con autoanticorpi aggiuntivi inclusi anti-DNA a doppia elica (ds-DNA) e anticorpi anti-Sm (anticorpi contro la piccola ribonucleoproteina nucleare). Gli anticorpi anti-ds-DNA e anti-Sm sono unici per i pazienti con LES; quindi, la loro presenza è inclusa nei criteri di classificazione di SLE. L'interazione cellulare con gli autoanticorpi porta alla distruzione nucleare e cellulare, con componenti rilasciati dopo la morte cellulare che portano alla formazione di complessi immuni.

Poiché gli autoanticorpi nel LES possono colpire un'ampia varietà di cellule, i sintomi del LES possono manifestarsi in molte sedi corporee. Tuttavia, i sintomi più comuni includono affaticamento, febbre senza altra causa, perdita di capelli e un'eruzione cutanea a "farfalla" o maschera di lupo (lupus) sensibile alla luce solare che si trova in circa il 50% delle persone con LES (Figura ( IndicePagina{6})). L'eruzione cutanea è più frequente sulle guance e sul dorso del naso, ma può essere diffusa. Altri sintomi possono comparire a seconda delle aree colpite. Le articolazioni possono essere colpite, portando all'artrite delle dita, delle mani, dei polsi e delle ginocchia. Gli effetti sul cervello e sul sistema nervoso possono portare a mal di testa, intorpidimento, formicolio, convulsioni, problemi alla vista e cambiamenti di personalità. Ci possono essere anche dolore addominale, nausea, vomito, aritmie, mancanza di respiro e sangue nell'espettorato. Gli effetti sulla pelle possono portare a ulteriori aree di lesioni cutanee e la vasocostrizione può causare cambiamenti di colore nelle dita quando sono fredde (fenomeno di Raynaud). Gli effetti sui reni possono portare a edema alle gambe e aumento di peso. Una diagnosi di LES dipende dall'identificazione di quattro degli 11 dei sintomi più comuni e dalla produzione confermata di una serie di autoanticorpi unici per il LES. Un test positivo per gli ANA da soli non è diagnostico.

Esercizio (PageIndex{3})

  1. Elencare i modi in cui gli anticorpi contribuiscono alla patogenesi della miastenia grave.
  2. Spiega perché l'artrite reumatoide è considerata un'ipersensibilità di tipo III.
  3. Descrivi i sintomi del lupus eritematoso sistemico e spiega perché colpiscono così tante parti diverse del corpo.
  4. Cosa viene riconosciuto come antigene nella miastenia grave?
La tabella (PageIndex{1}) riassume le cause, i segni e i sintomi di determinate malattie autoimmuni.Tabella (PageIndex{1}): Seleziona malattie autoimmuni
MalattiaCausaSegni e sintomi
Malattia di AddisonDistruzione delle cellule della ghiandola surrenale da parte delle cellule T citotossicheDebolezza, nausea, ipotensione, affaticamento; crisi surrenale con forte dolore all'addome, alla parte bassa della schiena e alle gambe; collasso del sistema circolatorio, insufficienza renale
CeliachiaGli anticorpi contro il glutine diventano autoanticorpi che colpiscono le cellule dell'intestino tenueDiarrea grave, dolore addominale, anemia, malnutrizione
Diabete mellito (tipo I)Distruzione citotossica dei linfociti T delle cellule del pancreas che producono insulinaIperglicemia, estremo aumento della sete e della minzione, perdita di peso, estrema stanchezza
Malattia di GravesGli autoanticorpi prendono di mira i recettori dell'ormone stimolante la tiroide, con conseguente sovrastimolazione della tiroideIpertiroidismo con battito cardiaco accelerato e irregolare, intolleranza al caldo, calo ponderale, gozzo, esoftalmia
Tiroidite di HashimotoLa tiroide viene attaccata da cellule T citotossiche, linfociti, macrofagi e autoanticorpiTiroidite con gozzo, intolleranza al freddo, debolezza muscolare, articolazioni dolorose e rigide, depressione, perdita di memoria
Sclerosi multipla (SM)Distruzione citotossica delle cellule T della guaina mielinica che circonda gli assoni nervosi nel sistema nervoso centraleDisturbi visivi, debolezza muscolare, coordinazione ed equilibrio alterati, intorpidimento, formicolio o sensazioni di "spilli e aghi", funzione cognitiva e memoria alterate
Miastenia graveAutoanticorpi diretti contro i recettori dell'acetilcolina all'interno della giunzione neuromuscolareDebolezza muscolare estrema che alla fine porta all'arresto respiratorio fatale
PsoriasiL'attivazione delle citochine dei cheratinociti provoca un rapido ed eccessivo turnover delle cellule epidermicheMacchie pruriginose o doloranti di pelle spessa e rossa con scaglie argentee; colpisce comunemente gomiti, ginocchia, cuoio capelluto, schiena, viso, palmi, piedi
Artrite reumatoideAutoanticorpi, immunocomplessi, attivazione del complemento, fagociti e cellule T danneggiano le membrane e le ossa nelle articolazioniInfiammazione articolare, dolore e deturpazione, infiammazione sistemica cronica
Lupus eritematoso sistemico (LES)Gli autoanticorpi diretti contro le molecole nucleari e citoplasmatiche formano complessi immuni che si depositano nei tessuti. Le cellule fagocitiche e l'attivazione del complemento causano danni ai tessuti e infiammazioneAffaticamento, febbre, dolore articolare e gonfiore, perdita di capelli, anemia, coagulazione, eruzione cutanea "a farfalla" sensibile alla luce solare, lesioni cutanee, fotosensibilità, ridotta funzionalità renale, perdita di memoria, confusione, depressione

Concetti chiave e sintesi

  • Malattie autoimmuni derivare da una rottura della tolleranza immunologica. Gli effettivi eventi di induzione per gli stati autoimmuni sono in gran parte sconosciuti.
  • Alcune malattie autoimmuni attaccano organi specifici, mentre altre sono più sistemiche.
  • Le malattie autoimmuni organo-specifiche includono celiachia, Malattia di Graves, Tiroidite di Hashimoto, diabete mellito di tipo I, e Malattia di Addison.
  • Le malattie autoimmuni sistemiche includono sclerosi multipla, miastenia grave, psoriasi, artrite reumatoide, e lupus eritematoso sistemico.
  • I trattamenti per le malattie autoimmuni generalmente comportano farmaci antinfiammatori e immunosoppressori.

Note a piè di pagina

  1. 1 DA Van Heel, J. West. "Recenti progressi nella celiachia". Intestino 55 n. 7 (2006):1037-1046.
  2. 2 ibid.
  3. 3 P.Martorell et al. "Autoimmunità nel morbo di Addison". Rivista olandese di medicina 60 n. 7 (2002): 269-275.
  4. 4 C.C. Mok, C.S. Lau. "Patogenesi del lupus eritematoso sistemico". Giornale di Patologia Clinica 56 n. 7 (2003):481-490.

Collaboratore

  • Nina Parker, (Shenandoah University), Mark Schneegurt (Wichita State University), Anh-Hue Thi Tu (Georgia Southwestern State University), Philip Lister (Central New Mexico Community College) e Brian M. Forster (Saint Joseph's University) con molti autori contributori. Contenuto originale tramite Openstax (CC BY 4.0; Accesso gratuito a https://openstax.org/books/microbiology/pages/1-introduction)


Sindrome VEXAS nella sindrome mielodisplastica con malattia autoimmune

La sindrome VEXAS (vacuoli, enzima E1, legata all'X, autoinfiammatoria, somatica) è una sindrome infiammatoria ad esordio nell'età adulta, caratterizzata da vacuoli nelle cellule precursori mieloidi ed eritroidi e da mutazioni somatiche che colpiscono la metionina-41 (p.Met41) in UBA1. La sindrome VEXAS spesso si sovrappone alle sindromi mielodisplastiche (MDS) con malattie autoimmuni (AD). Attraverso lo screening delle sequenze del gene UBA1 derivate da pazienti MDS con AD dal nostro centro, abbiamo identificato un paziente con una mutazione missenso p.Met41Leu in UBA1, che avrebbe dovuto essere diagnosticata come comorbidità MDS con la sindrome VEXAS. Questo paziente risponde scarsamente ai farmaci immunosoppressori. I pazienti con sindrome mielodisplastica e AD che hanno vacuoli caratteristici nelle cellule precursori mieloidi ed eritroidi dovrebbero essere sottoposti a screening per la mutazione UBA1, è probabile che questi pazienti abbiano la sindrome VEXAS ed è improbabile che migliorino con farmaci immunosoppressori e dovrebbero essere presi in considerazione per altre terapie alternative.

Parole chiave: Patologie autoimmuni Vacuolizzazione citoplasmatica Sindromi mielodisplastiche Mutazione UBA1 Sindrome VEXAS.

Dichiarazione di conflitto di interessi

Gli autori non dichiarano interessi finanziari concorrenti.

Cifre

Il profilo mutazionale della mielodisplastica...

Il profilo mutazionale dei pazienti con sindromi mielodisplastiche (MDS) con disturbi autoimmuni (AD) e...


COVID-19 e malattie autoimmuni: cosa sappiamo ora

Mentre il mondo in generale sta ancora imparando esattamente come si diffonde il coronavirus, cosa causa COVID-19 e perché colpisce alcune persone con malattie autoimmuni, ciò che sappiamo ora è ancora molto diverso da quello che sapevamo all'inizio.

Con l'aumento del numero di studi sulle malattie autoimmuni e sul coronavirus, stiamo iniziando a vedere le associazioni tra i due e capire meglio perché determinate condizioni sono ad alto rischio. Ci sono casi in cui avere una malattia autoimmune aumenta la vulnerabilità alle complicazioni COVID-19 e altri casi in cui avere un'infezione da coronavirus può innescare condizioni autoimmuni o altre gravi.

Ciò che è vero è anche il modo distintivo in cui questo virus colpisce gli individui sani o malati cronici, giovani o anziani. Come un'impronta digitale è unica per ogni persona, il tuo rischio personale è diverso da quello di chiunque altro.

La lista ad alto rischio

Il termine “alto rischio” può essere utilizzato per indicare il rischio di infezione o il rischio di complicanze. C'è preoccupazione per la suscettibilità alle infezioni, poiché gli individui con un sistema immunitario compromesso sono generalmente i primi nella fila per gli attacchi patogeni. Tuttavia, l'argomento più studiato – e quello esplorato in questo articolo – è il rischio di gravi complicazioni una volta infettati dal virus.

I Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC) hanno pubblicato un elenco aggiornato di condizioni ad alto rischio (individui che sono a maggior rischio di malattie gravi da COVID-19).

L'elenco dei CDC definisce un gruppo primario che comprende cancro, malattia renale cronica, BPCO, immunocompromessi da trapianto di organi, obesità, gravi condizioni cardiache, fumo, anemia falciforme e diabete di tipo 2 e un gruppo secondario che può segnalare un aumento del rischio per le complicanze del COVID-19, tra cui asma, fibrosi cistica, sistema immunitario soppresso, condizioni neurologiche, malattie del fegato, fibrosi polmonare e diabete di tipo 1. Per l'elenco completo, visitare il sito Web del CDC .

Il CDC include malattie cardiache, polmonari, epatiche e del sistema nervoso nell'elenco ad alto rischio. Sebbene ci siano dati limitati sulle condizioni specifiche colpite in queste categorie, vale la pena notare i casi autoimmuni o correlati all'autoimmunità. Alcune delle malattie autoimmuni del cuore, dei polmoni, del fegato e del sistema nervoso che indicano un rischio potenzialmente aumentato (comprese le condizioni sistemiche) sono:

Miocardite autoimmune
La sindrome di Dressler
Endocardite batterica subacuta
Sarcoidosi cardiaca
Fibrosi polmonare idiopatica
Epatite autoimmune
Sclerosi multipla
Sindrome di Guillain Barre
Miastenia grave
Lupus
Artrite reumatoide
sclerodermia
Sjogren’s

Anche gli individui che assumono farmaci immunosoppressivi come i corticosteroidi sono a maggior rischio di gravi complicanze da COVID-19. Tuttavia, tenere sotto controllo le condizioni ed evitare riacutizzazioni debilitanti può superare di gran lunga i potenziali rischi di un sistema immunitario soppresso.

Il COVID-19 colpisce in modo sproporzionato le persone di colore

In aggiunta all'elenco dei gruppi a più alto rischio, il COVID-19 ha un impatto sproporzionato sulle comunità di colore (così come le malattie autoimmuni come il lupus e la sclerodermia). Per quanto riguarda i casi di COVID-19 negli Stati Uniti da gennaio a maggio, circa il 33% delle persone era ispanico, il 22% era nero e l'1,3% era indiano americano/nativo dell'Alaska (1), nonostante il fatto che questi gruppi facessero parte del popolazione minoritaria del paese.

Queste disparità razziali sono sia un sintomo che un esempio del razzismo sistemico che pervade le istituzioni americane. Gli alti tassi di condizioni di salute sottostanti nelle comunità di colore, l'accesso limitato alle risorse per i test e il trattamento COVID-19 e le difficoltà economiche causate dalle linee guida sulla pandemia sono tutti implicati nelle sfide aggiuntive affrontate dalle persone di colore (2, 3)

PERCHÉ LE MALATTIE NON RESPIRATORIE SONO AD ALTO RISCHIO?

Sappiamo che il COVID-19 ha un impatto sulle vie aeree, quindi la BPCO e altre gravi malattie respiratorie sembrano presentare un chiaro percorso verso il disastro. Gli individui con queste condizioni devono essere particolarmente vigili. Ma come potrebbero anche altre condizioni trasformare un'infezione da coronavirus in un evento potenzialmente letale?

I sistemi di organi dipendono l'uno dall'altro.

Le malattie cardiache (come la miocardite autoimmune), ad esempio, si presentano come un probabile fattore di aumento del rischio perché il normale funzionamento del cuore è influenzato da altre funzioni corporee. Secondo il dott. Maragakis, direttore senior della prevenzione delle infezioni presso la Johns Hopkins, le vie aeree e i polmoni "lavorano insieme al cuore per guidare l'ossigeno ai tessuti del corpo. Quando i polmoni sono sovraccaricati a causa di una malattia, il cuore deve lavorare di più” (4). Questo è un esempio eloquente delle connessioni vitali tra i diversi sistemi di organi nei nostri corpi.

La risposta del sistema immunitario è il principale colpevole.

Stiamo imparando che la fonte del caos potrebbe non essere il virus stesso, ma piuttosto la risposta del sistema immunitario ad esso. I casi gravi di COVID-19 possono essere associati a risposte immunitarie iperattive sia in individui malati cronici che sani. Se hai una malattia autoimmune, il sistema immunitario è già compromesso e questo potrebbe essere motivo di preoccupazione.

“HO UNA MALATTIA AUTOIMMUNE. SONO AD ALTO RISCHIO?”

Non è chiaro se avere una malattia autoimmune ti metta automaticamente ad alto rischio di gravi complicazioni.

Tuttavia, molte fonti non indicano – a meno che tu non stia assumendo anche farmaci immunosoppressivi, abbia più di 60 anni o abbia una delle condizioni ad alto rischio elencate (come malattie cardiache o obesità) Inoltre alle malattie autoimmuni (5).

Molte persone con malattie autoimmuni e COVID-19 sono asintomatiche o hanno sintomi da lievi a moderati e guariscono, alcune sperimentano riacutizzazioni o effetti persistenti e altre sono ricoverate in ospedale.

A parte il diabete di tipo 1, la maggior parte delle malattie autoimmuni non sono ancora considerate ad alto rischio dal CDC.

1. Non abbiamo abbastanza dati

Studiare le malattie autoimmuni in generale è un compito arduo, poiché c'è ancora molto sconosciuto su queste condizioni e sulla loro eziologia o cause. Pertanto, districare una relazione rilevante tra malattia autoimmune e COVID-19 è un compito arduo.

2. Dai dati che abbiamo, ci sono risultati contrastanti

Una revisione ha illustrato le complicate forze in gioco in alcune malattie autoimmuni, dimostrando la necessità di ulteriori studi e precauzioni. Nel lupus eritematoso sistemico (LES), la sovraespressione di una proteina chiamata ACE2 può essere coinvolta nei casi gravi di COVID-19. I ricercatori che studiano la correlazione tra COVID-19 e la malattia reumatica spiegano che ACE2 è un "recettore funzionale per il picco virale [della] glicoproteina, che consente l'ingresso di SARS-CoV-2 nelle cellule". In alcuni pazienti affetti da lupus, questo fenomeno può essere correlato ad una maggiore suscettibilità (6).

Una revisione e una meta-analisi sull'associazione tra COVID-19 grave e malattia autoimmune "ha mostrato che la malattia autoimmune era leggermente associata ad un aumento del rischio di gravità e mortalità di COVID-19" (7). Chiariscono che la differenza statistica non era significativa, ma che questi risultati non reprimono la minaccia e sono necessarie ulteriori ricerche.

3. L'impatto della malattia autoimmune e il comportamento del sistema immunitario sono diversi nelle diverse persone

Mentre coloro che vivono con una malattia autoimmune sperimentano una funzione del sistema immunitario alterata, la capacità di combattere gli agenti patogeni non è necessariamente indebolita, ma la risposta è fuorviante.

Alcune persone sono più vulnerabili a batteri e virus dannosi perché i loro corpi sono impegnati ad attaccare i propri tessuti – o vivono con un sistema immunitario soppresso. Per altri, il sistema immunitario ipervigilante può impedire loro di ammalarsi spesso. Un corpo che reagisce in modo eccessivo a sostanze benigne, come alimenti o sostanze chimiche aggressive, può effettivamente continuare a combattere quando si tratta dei veri nemici: microbi patogeni come il coronavirus (8, 9). Dipende dall'individuo.

È possibile che i sintomi del COVID-19 persistano nelle persone con malattie croniche , nonostante la mancanza di sintomi gravi e il ricovero in ospedale. Sia il CDC che un sondaggio condotto dalla Scuola di Medicina dell'Università dell'Indiana hanno rilevato che i pazienti affetti da malattie croniche che hanno contratto il virus hanno sperimentato una strada particolarmente lunga verso la guarigione, con sintomi persistenti come affaticamento e tosse, nonché problemi cutanei e neurologici (10, 11 ). Per saperne di più sui sintomi persistenti, scorri verso il basso fino alla sezione: “Long COVID”

Ti sei sentito ansioso e affaticato ultimamente? O sperimentando più riacutizzazioni autoimmuni? Anche se non sei ad alto rischio di gravi complicazioni da COVID-19, avere una malattia cronica significa che lo stress è spesso un sintomo scatenante. E la pandemia, di per sé, può sembrare un'infinita sinfonia di preoccupazioni, isolamento, cambiamenti di vita e altri fattori di stress. Non sei solo. Dopo aver esaminato i pazienti affetti da artrite, Creaky Joints riferisce che il 42% dei pazienti sta sperimentando un aumento della fatica durante la pandemia.

SINTOMO AUTOIMMUNE CONFUSIONE

Non è raro che alcuni dei tuoi sintomi autoimmuni imitino quelli del COVID-19. Forse ti starai chiedendo come distinguerli. Un segno rivelatore che potresti avere il coronavirus è la perdita del gusto e dell'olfatto, che non è un sintomo autoimmune comune.

Tuttavia, i dati sono ancora limitati e non esiste una regola rigida su quali sintomi - come mancanza di respiro, febbre o affaticamento - segnalerebbero la presenza del virus e quali apparterrebbero a una riacutizzazione autoimmune. -su.

Di seguito sono riportati alcuni pensieri dei reumatologi – grazie alla Global Healthy Living Foundation e Creaky Joints:

  1. Le condizioni reumatiche (lupus, artrite reumatoide, sclerodermia) non sembrano avere un aumento dei tassi di infezione o gravi complicanze
  2. Se si verifica un sintomo simile al coronavirus (come la febbre), sii consapevole di altri sintomi che potrebbero indicare schemi coerenti con una riacutizzazione
  3. Nota se la tua tosse secca, febbre, affaticamento, ecc. è tipica della tua condizione o se ti sembra qualcosa di nuovo

PERCHÉ LE PERSONE SANA SONO COLPITE?

Un individuo apparentemente sano può, infatti, vivere con problemi non rilevati nel corpo.

Un problema preesistente – e forse genetico – con il sistema immunitario può consentire al virus di spostarsi dal naso e dalla gola e nei polmoni (12, 13). Incapace di produrre gli anticorpi responsabili del blocco dell'ingresso del virus in determinate cellule, che è il modo in cui il coronavirus si moltiplica, il corpo viene sottomesso e sviluppa complicazioni come la polmonite e la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (12).

Altri problemi non rilevati con il sistema immunitario, in combinazione con un'infezione da COVID-19, possono dare origine a eventi noti come tempeste di citochine. Gli eventi che ne conseguono possono portare persone altrimenti sane in ospedale.

La tempesta di citochine è un descrittore generale per un numero qualsiasi di "risposte immunitarie iperattive caratterizzate dal rilascio di interferoni, interleuchine, fattori di necrosi tumorale, chemochine e molti altri mediatori", spiegano i ricercatori nel loro articolo JAMA, "È un ' Cytokine Storm' rilevante per COVID-19?" Un numero elevatissimo di queste molecole (generalmente raggruppate insieme sotto il termine generico di citochine) viene rilasciato e può provocare il caos nel corpo.

L'intensità di queste risposte iperattive non significa che il sistema immunitario sia particolarmente bravo a combattere il coronavirus. Piuttosto, l'interruttore di spegnimento non funziona. Un esercito gonfio di citochine proinfiammatorie rimarrà in allerta e pronto a sparare anche dopo che la minaccia sarà passata. Di conseguenza, il sistema immunitario diventa cronicamente al limite, il che innesca azioni contro le stesse cellule del corpo. Qui sta il risultato potenzialmente mortale, in quanto può eventualmente portare a danni multipli d'organo.

L'uso del termine "tempesta di citochine" per descrivere la fisiopatologia delle gravi complicanze del COVID-19 è ancora dibattuto. Tuttavia, la teoria ha preso piede tra il pubblico e la comunità scientifica. Porta un minimo di attenzione agli eventi immuno-mediati come l'autoimmunità, poiché vediamo anche i fenomeni di tempesta di citochine in alcune malattie autoimmuni, come il lupus e l'artrite reumatoide (14).

Per fortuna, gravi complicazioni negli individui sani continuano a essere rare e i ricercatori stanno testando vari farmaci per smorzare le risposte immunitarie iperattive. I farmaci biologici utilizzati per molte malattie autoimmuni e che colpiscono specifici recettori delle citochine e sono attualmente in fase di sperimentazione come potenziali trattamenti per COVID-19 (15).

IL COVID-19 PU PROVOCARE MALATTIE O MALATTIE AUTOIMMUNI?

Anche la risposta immunitaria del corpo al virus è al centro della storia.

Alcuni individui sani hanno avuto complicazioni da COVID-19 che non provocano malattie polmonari immediate o morte, ma l'attivazione e il potenziale sviluppo di condizioni autoimmuni.

In uno studio dell'University College of London Hospital su 43 pazienti precedentemente infettati dal coronavirus, otto hanno acquisito la sindrome di Guillain-Barre e nove encefalomielite acuta disseminata (ADEM), entrambe malattie autoimmuni. I ricercatori suggeriscono che questo risultato è stato il risultato della risposta immunitaria del corpo, piuttosto che il virus stesso.

Altri studi hanno identificato una sovrapproduzione di più autoanticorpi in alcuni pazienti COVID-19. Secondo i ricercatori che studiano "La correlazione tra infezione da SARS-CoV-2 e malattia reumatica", un tale evento "è un importante indicatore di carenza di tolleranza autoimmune" e potrebbe quindi segnalare un futuro di autoimmunità per quei pazienti.

È possibile che il COVID-19 inneschi lo sviluppo di malattie autoimmuni o altre ricadute post-infezione. Dopotutto, altri patogeni – virus di Epstein-Barr (EBV), Parvovirus B19, virus della rosolia – sono stati implicati nello sviluppo di malattie autoimmuni (13). Tuttavia, i numeri sono piccoli e sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere il vero impatto e corroborare questa teoria.

Covid lungo

Un'altra possibilità è da tempo covid – un'estensione dei sintomi oltre l'assenza di infezione. Il National Institute for Health and Care Excellence lo definisce come "segni e sintomi che si sviluppano durante o in seguito a un'infezione compatibile con COVID-19, che continuano per più di 12 settimane e non sono spiegati da una diagnosi alternativa". Di solito si presenta con gruppi di sintomi, spesso sovrapposti, che possono fluttuare e cambiare nel tempo e possono colpire qualsiasi sistema del corpo. I sintomi che molte persone con questa condizione possono anche sperimentare sono dolore, affaticamento, temperatura elevata e salute mentale condizioni (17).

Negli individui con covid lungo, i test del coronavirus spesso risultano negativi. Di conseguenza, gli operatori sanitari devono basarsi maggiormente sulle esperienze e sui sintomi personali dei pazienti, piuttosto che sull'evidenza attraverso i risultati dei test. Questo modo diverso di affrontare i problemi di salute potrebbe significare una migliore assistenza per le persone con malattie croniche e malattie autoimmuni a lungo termine.

Altri termini usati per descrivere il COVID lungo, come la sindrome post-COVID e il COVID-19 cronico, in realtà "rischiano di delegittimare la sofferenza" e ciò renderà più difficile per le persone accedere alle cure,” gli autori dello stato editoriale Nature (16) . Il lungo COVID sta entrando sotto i riflettori mentre sempre più ricercatori e medici cercano risposte. Se tu o una persona cara state vivendo un lungo COVID, gruppi come LongCovidSOS stanno fornendo supporto e informazioni.

Il progetto di ricerca sul COVID-19 autoimmune

Un modo per comprendere meglio gli effetti del COVID-19 sulle malattie autoimmuni è attraverso iniziative incentrate sul paziente come l'Autoimmune COVID-19 Project, sviluppato dalla Global Healthy Living Foundation e da Creaky Joints.

Gli autori di questo studio longitudinale utilizzano sondaggi online per raccogliere un ampio spettro di prospettive da individui con malattie autoimmuni. Le informazioni richieste includono sintomi, esperienze con test, telemedicina, preoccupazioni sulla terapia immunosoppressiva e fonti preferite di informazioni sul virus.

L'analisi di questi dati produrrà una migliore comprensione dell'impatto che il COVID-19 sta avendo sulla qualità della vita. In questo tipo di iniziativa, l'esperienza del paziente è molto apprezzata. Sfruttare l'esperienza dei ricercatori e il potere delle voci dei pazienti aggiungerà un tipo unico di conoscenza alla conversazione che circonda oggi le malattie infettive, così come per le future pandemie.

Se ti è stata diagnosticata una condizione autoimmune o correlata come artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sclerosi multipla o vasculite, puoi partecipare a questo studio per aiutare i ricercatori a ottenere maggiori informazioni sulla relazione tra COVID-19 e le malattie autoimmuni.

La nostra conoscenza dell'autoimmune e del coronavirus non farà che aumentare, soprattutto perché il mondo acquisisce un maggiore interesse per le esperienze e le prospettive dei pazienti stessi.

RIDUZIONE DEL RISCHIO

Proprio come i fattori nutrizionali e lo stile di vita possono avere un profondo impatto sulle nostre condizioni croniche, così possono influenzare il modo in cui il nostro corpo reagisce di fronte al COVID-19. Le forme di prevenzione con cui abbiamo quasi troppa familiarità - lavaggio delle mani, mascherine, distanziamento sociale, test, tracciamento dei contatti - non sono i nostri unici strumenti.

I fattori apparentemente benigni dell'alimentazione e dello stile di vita sono abbastanza potenti da guidarci verso la salute o la malattia. Pratiche come una corretta alimentazione e idratazione contribuiscono alla funzione ottimale del sistema immunitario e di altri sistemi corporei, il che aiuta a prevenire l'insorgenza di gravi complicazioni da parte del virus. Se siamo in grado di fare scelte più salutari, allora possiamo riprenderci un po' di potere dal virus.

È importante tenere presente, tuttavia, che molte persone vivono senza accesso a cibi freschi, sostegno, stabilità finanziaria, alloggi confortevoli e risorse per gestire le loro malattie autoimmuni, per non parlare dei cambiamenti nella dieta e nello stile di vita. Questo è uno dei motivi per cui tutti gli altri metodi che usiamo per combattere il coronavirus (sì, come le mascherine!) sono ugualmente importanti.

Come sempre, il rischio dovrebbe essere valutato caso per caso. Gli esiti dipendono dal fatto che la tua malattia sia sotto controllo o meno, che tu abbia più condizioni, stai assumendo farmaci, sperimenti disuguaglianze razziali, hai accesso a cure e risorse di qualità e una serie di altri fattori con i quali non siamo ancora familiare.


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Disturbi autoimmuni

I sintomi variano a seconda del disturbo che si sviluppa e della parte del corpo interessata.

Diversi esami del sangue vengono spesso utilizzati per verificare la presenza di una malattia autoimmune.

Il trattamento dipende dal tipo di malattia autoimmune e spesso coinvolge farmaci che sopprimono l'attività del sistema immunitario.

Il sistema immunitario deve prima riconoscere le sostanze estranee o pericolose prima di poter difendere l'organismo contro di esse. Tali sostanze includono batteri, virus, parassiti (come i vermi), alcune cellule cancerose e persino organi e tessuti trapiantati. Queste sostanze hanno molecole che il sistema immunitario può identificare e che possono stimolare una risposta da parte del sistema immunitario. Queste molecole sono chiamate antigeni. Gli antigeni possono essere contenuti all'interno delle cellule o sulla superficie delle cellule (come batteri o cellule cancerose) o essere parte di un virus. Alcuni antigeni, come il polline o le molecole di cibo, esistono da soli.

Anche le cellule nei tessuti di una persona hanno antigeni. Ma normalmente, il sistema immunitario reagisce solo agli antigeni di sostanze estranee o pericolose, non agli antigeni dei tessuti di una persona. Tuttavia, il sistema immunitario a volte non funziona correttamente, interpretando i tessuti del corpo come estranei e producendo anticorpi (chiamati autoanticorpi) o cellule immunitarie che prendono di mira e attaccano particolari cellule o tessuti del corpo. Questa risposta è chiamata reazione autoimmune. Essa provoca infiammazione e danni ai tessuti. Tali effetti possono costituire una malattia autoimmune, ma molte persone producono quantità così piccole di autoanticorpi che non si verifica una malattia autoimmune. Avere autoanticorpi nel sangue non significa che una persona abbia una malattia autoimmune.

Ci sono molte malattie autoimmuni.Alcune delle malattie autoimmuni più comuni includono la malattia di Graves, l'artrite reumatoide, la tiroidite di Hashimoto, il diabete mellito di tipo 1, il lupus eritematoso sistemico (lupus) e la vasculite. Ulteriori disturbi che si ritiene siano autoimmuni includono la malattia di Addison, la polimiosite, la sindrome di Sjögren, la sclerosi sistemica progressiva, molti casi di glomerulonefrite (infiammazione dei reni) e alcuni casi di infertilità.


Malattia autoimmune

Nelle malattie autoimmuni, il corpo attacca i tessuti normali e sani. La causa è sconosciuta. Probabilmente è una combinazione dei geni di una persona e qualcosa nell'ambiente che attiva quei geni.

Tre malattie autoimmuni comuni sono:

Diabete di tipo 1. Il sistema immunitario attacca le cellule del pancreas che producono insulina. L'insulina rimuove lo zucchero dal sangue per utilizzarlo come energia.

Artrite reumatoide. Questo tipo di artrite provoca gonfiore e deformità delle articolazioni. Un auto-anticorpo chiamato fattore reumatoide è nel sangue di alcune persone con artrite reumatoide.

Lupus. Questa malattia che attacca i tessuti del corpo, compresi i polmoni, i reni e la pelle. Molti tipi di autoanticorpi si trovano nel sangue delle persone con lupus.

Nessuno sa esattamente cosa causi le malattie autoimmuni, ma molti fattori sembrano essere coinvolti. Se hai un disturbo del sistema immunitario, impara il più possibile al riguardo. E lavora a stretto contatto con i tuoi operatori sanitari per gestirlo.

#TomorrowsDiscoveries: Comprensione del sistema immunitario — Dr. Joel Pomerantz


Disturbi autoimmuni

Introduzione

I disordini autoimmuni insorgono quando si perde la tolleranza fisiologica agli antigeni "sé". Sebbene diversi meccanismi possano essere coinvolti in questo processo patogeno, la disregolazione dell'attivazione delle cellule T e B e delle vie che portano all'infiammazione sono candidati logici. La suscettibilità alle malattie autoimmuni è stata associata a molteplici fattori tra cui la genetica, l'epigenetica e l'ambiente. Mentre il modesto tasso di concordanza nei gemelli monozigoti suggerisce che i fattori ambientali sono i principali attori nella maggior parte delle malattie autoimmuni, l'aumento dell'ereditarietà all'interno delle famiglie e la diminuzione del rischio con il grado di parentela sono tutti a favore dei fattori genetici. Con l'avvento della genomica ad alto rendimento e altro 'omico' tecnologie, enormi quantità di dati genetici vengono prodotte e riportate quasi mensilmente. Sebbene da ciascuno di questi studi individuali siano state ottenute notevoli informazioni, un'analisi comparativa dettagliata probabilmente identificherà percorsi sia unici che comuni che operano nell'autoimmunità. Questo tipo di analisi può porre le basi per approcci terapeutici più mirati e razionali.

Alcuni disordini autoimmuni co-si verificano in modo significativo in un singolo individuo o all'interno di famiglie nucleari più spesso del previsto, suggerendo la presenza di varianti genetiche che predispongono o proteggono dall'autoimmunità in generale [Barcellos et al., 2006 International Multiple Sclerosis Genetics Consortium (IMSGC), 2009 Lin et al., 1998 Tait et al., 2004]. In una recente analisi, Rzhetzky e colleghi hanno esaminato 1,5 milioni di cartelle cliniche relative a 161 malattie e hanno calcolato correlazioni a coppie di co-occorrenze di malattie (Rzhetsky et al., 2007). In effetti, diversi disordini autoimmuni si sono verificati contemporaneamente negli stessi individui più spesso di quanto previsto per caso. Il diabete di tipo 1 (T1D) è più spesso correlato alla presenza di diabete di tipo 2 (T2D), ma anche con l'artrite reumatoide (RA) e la psoriasi. Allo stesso modo, la sclerosi multipla (SM) era correlata con lupus eritematoso sistemico (LES), T1D, T2D e psoriasi, mentre l'AR era fortemente correlata con SLE, spondilite anchilosante, T1D, T2D, sindrome di Sjogren e psoriasi. Sebbene questi dati siano stati derivati ​​da cartelle cliniche e non da analisi genetiche, i risultati suggeriscono fortemente che meccanismi genetici e patologici comuni possono essere in gioco in diverse malattie autoimmuni (AID).

I polimorfismi genetici sono varianti di sequenza ereditabili nel genoma che contribuiscono alla variabilità fenotipica e possono modulare l'espressione e/o la funzione dei geni, influenzando così il comportamento delle vie biologiche, potenzialmente alla base dell'entità della propria suscettibilità alle malattie. I moderni sviluppi della genomica hanno reso disponibile la miniaturizzazione e l'automazione delle piattaforme di genotipizzazione e fino ad oggi sono stati eseguiti più di 200 studi di associazione sull'intero genoma (GWAS) in diverse malattie [ Hindorff et al., 2009 National Human Genome Research Institute (NHGRI), 2009 ] inclusi 31 studi in sette AID comuni che sono al centro di questo capitolo [LES, T1D, MS, RA, psoriasi, morbo di Crohn (CD) e celiachia (CeD)].

In questo capitolo riassumerò i risultati di questi studi, elaborerò ipotesi sui possibili meccanismi patogenetici implicati in ciascun disturbo e fornirò una visione globale dei geni condivisi e specifici che li caratterizzano.


Il nostro approccio

Gli scienziati dell'Istituto La Jolla stanno studiando cosa provoca l'attivazione delle cellule immunitarie sul corpo e come possiamo intervenire.

Professoressa LJI Hilde Cheroutre, Ph.D. , sta studiando come le cellule T autoreattive imparano erroneamente a riconoscere il "sé" in un organo chiamato timo. Queste cellule T autoreattive "educate" possono effettivamente aiutare il corpo regolando le risposte immunitarie alle cellule tumorali o alle cellule infette. Ma nelle circostanze sbagliate, una cellula T ingenua può incontrare un auto-antigene e innescare una risposta autoimmune. La dottoressa Cheroutre e il suo team stanno lavorando con i medici del Rady Children's Hospital di San Diego per capire meglio come questo processo vada storto. Il team spera di essere in grado di identificare i segni che un bambino potrebbe essere suscettibile alle malattie autoimmuni e forse anche di prevenire del tutto l'autoimmunità.

Professore LJI Pandrangan Vijayanand, M.D. Ph.D. , sta studiando i dati genomici dei pazienti per vedere quali varianti genetiche comunemente riscontrate sono più diffuse nelle persone con diverse malattie autoimmuni. Il dottor Vijayanand e i suoi colleghi di LJI hanno creato un database chiamato DICE (Database of Immune Cell Expression, Expression of quantitative trait loci ed Epigenomics), che gli scienziati possono utilizzare per studiare gli effetti di diverse varianti genetiche in diverse cellule immunitarie. Nel 2018, il team ha pubblicato i dati di 91 donatori sani che mostrano profili di attività genetica per i 15 tipi più abbondanti di cellule immunitarie presenti nel sangue umano. Poiché le malattie autoimmuni di solito derivano da combinazioni di varianti in molti geni diversi, alcuni dei quali sono comuni e si trovano anche in individui senza malattie autoimmuni, il database fornisce agli scienziati una guida per confrontare le varianti più spesso associate alla salute rispetto alle varianti associate alla malattia.

Professore Associato LJI Sonia Sharma, Ph.D. , sta studiando malattie infiammatorie e autoimmuni che colpiscono l'endotelio vascolare, le cellule che rivestono i vasi sanguigni. Il suo laboratorio integra genetica all'avanguardia, biochimica, biologia cellulare, approcci computazionali e traslazionali per definire i meccanismi genetici chiave che regolano l'immunità innata cellulare e determinare come questi fattori possono scatenare malattie autoimmuni. La dottoressa Sharma è stata anche determinante nella creazione del Centro di Genomica Funzionale dell'Istituto, che lei dirige.

Professore LJI Michael Croft, Ph.D. , studia molecole coinvolte nel causare dermatite atopica, asma grave e malattie fibrotiche causate da infiammazione cronica. Ha collaborato con successo con diverse aziende e il suo lavoro ha portato a studi clinici per l'asma e la dermatite atopica.

Il professor LJI Matthias von Herrath, M.D., ha partecipato alla rete dei donatori di organi pancreatici per monitorare il sistema immunitario nel pancreas dei pazienti con diabete di tipo I e di tipo II. È impegnato nella traduzione clinica di interventi su base immunitaria nelle malattie autoimmuni, con particolare attenzione al diabete di tipo 1. La sua ricerca sperimentale può guidare le prime sperimentazioni cliniche di fase I/II e spostare le terapie promettenti verso le sperimentazioni di fase 3 e l'approvazione dei farmaci. Il suo lavoro spazia dagli studi fondamentali agli studi clinici, facilitati dalla sua affiliazione con NovoNordisk.

Professore LJI Mitchell Kronenberg, Ph.D. , sta studiando come le molecole di superficie e le vie di segnalazione intracellulare regolano le cellule immunitarie che risiedono nell'intestino. Queste cellule immunitarie hanno una sfida unica perché devono coesistere con un microbioma altamente diversificato. Studia come queste cellule mantengono questa pacifica coesistenza mentre rispondono agli agenti patogeni. La perdita di tolleranza dei batteri buoni è un passaggio chiave coinvolto nella patogenesi delle malattie infiammatorie intestinali (IBD), come il morbo di Crohn e la colite ulcerosa.

Il laboratorio di LJI Professor Alessandro Sette, Dr. Biol. Sci., sta studiando le malattie autoimmuni da due angolazioni. In primo luogo, il team sta esaminando il possibile ruolo delle cellule T autoreattive nel causare la malattia di Parkinson. Il Dr. Sette ha scoperto che le cellule T possono mirare a gruppi mal ripiegati di proteina alfa-sinucleina nel cervello, innescando potenzialmente danni alle cellule cerebrali vulnerabili molto presto nell'insorgenza della malattia. Questa ricerca potrebbe consentire un giorno di rilevare la malattia di Parkinson prima dell'insorgenza di sintomi motori debilitanti e potenzialmente intervenire con terapie per rallentare la progressione della malattia.


Far fronte

La maggior parte delle condizioni autoimmuni sono disturbi recidivanti-remittente. Può essere difficile prevedere quando ti sentirai bene e quando no. Inoltre, molte persone con questi disturbi appaiono esteriormente sane, portando a volte a una minore comprensione e sostegno da parte di amici e persone care.

Detto questo, ci sono molte cose che le persone con malattie autoimmuni possono fare da sole per affrontare meglio la frustrazione e i sintomi quotidiani:

  • Segui una dieta sana: Per coloro che hanno la malattia celiaca o il diabete, il monitoraggio della dieta è fondamentale. Tuttavia, per gli altri con una malattia autoimmune, è importante imparare come avere batteri intestinali sani.
  • Pratica una buona igiene del sonno: Riposati adeguatamente ogni notte e cerca di svegliarti e andare a dormire alla stessa ora ogni giorno.
  • Esercizio: L'esercizio da lieve a moderato è importante per la maggior parte delle persone, ma non spingerlo e sapere quando fermarsi è altrettanto importante.
  • Pratica gestione dello stress: La gestione dello stress è utile quando si affronta qualsiasi condizione medica e particolarmente importante con una condizione stressante come la malattia autoimmune.
  • Conosci i tuoi trigger: Con alcune condizioni, ci sono fattori scatenanti associati a riacutizzazioni della malattia. È utile identificarli e quindi esaminare i modi per ridurre l'esposizione.

Supporto

Chiunque stia affrontando una grave condizione medica ha bisogno di supporto, ma questo è ancora più vero per chi vive con "malattie invisibili". I gruppi di supporto di persona e le comunità di supporto online possono essere utili, in quanto forniscono l'opportunità di connettersi con altri che stanno affrontando allo stesso modo una condizione imprevedibile e spesso fraintesa.

Alcuni gruppi si basano su condizioni specifiche, mentre altri sono basati sui sintomi. La National Coalition of Autoimmune Patient Groups è un buon punto di partenza quando si cercano queste comunità.


19.2: Malattie autoimmuni - Biologia

Una malattia autoimmune è una condizione che si verifica quando il sistema immunitario attacca e distrugge erroneamente il tessuto corporeo sano percependolo come "non sé". Esistono più di 80 diversi tipi di malattie autoimmuni.

Normalmente i globuli bianchi del sistema immunitario aiutano a proteggere il corpo da antigeni come batteri, virus, tossine, cellule tumorali e sangue o tessuti di un'altra persona o specie. Il sistema immunitario produce anticorpi che distruggono queste sostanze nocive.

Nei pazienti con una malattia autoimmune, il sistema immunitario percepisce i tessuti del corpo come antigeni e li attacca. Il risultato è una risposta immunitaria che distrugge i normali tessuti del corpo. Questa risposta è una reazione di ipersensibilità simile alla risposta in condizioni allergiche. Nelle allergie, il sistema immunitario reagisce a una sostanza esterna che normalmente ignorerebbe. Con i disturbi autoimmuni, il sistema immunitario reagisce ai normali tessuti del corpo che normalmente ignorerebbe.

Ciò che fa sì che il sistema immunitario non dica più la differenza tra i tessuti del corpo sani e gli antigeni è sconosciuto. Una teoria è che alcuni microrganismi (come batteri o virus) o farmaci possano innescare alcuni di questi cambiamenti, specialmente nelle persone che hanno geni che li rendono più inclini a contrarre malattie autoimmuni. La possibilità che i microrganismi possano innescare la patologia dell'autoimmunità è interessante perché credo che il Calore Latente sia spesso alla radice delle malattie autoimmuni. Inoltre, a mio avviso, le vaccinazioni hanno molto a che fare con lo sviluppo del calore latente.


Una malattia autoimmune può provocare:
- La distruzione di uno o più tipi di tessuto corporeo
- Crescita anormale di un organo
- Cambiamenti nella funzione degli organi
- Una malattia autoimmune può interessare uno o più tipi di organi o tessuti.

Gli organi e i tessuti comunemente colpiti da malattie autoimmuni includono:
- Vasi sanguigni
- Tessuti connettivi
- Ghiandole endocrine come la tiroide o il pancreas
- Giunti
- Muscoli
- Globuli rossi
- Pelle
Una persona può avere più di una malattia autoimmune contemporaneamente.

Sintomi
I sintomi di una malattia autoimmune variano enormemente in base alla malattia e alla posizione della risposta immunitaria anormale. I sintomi che si verificano spesso con le malattie autoimmuni includono:
Fatica
Febbre
Malessere generale (malessere)
Dal punto di vista cinese, questi tre sintomi potrebbero essere sintomi di fuoco yin o calore latente.
Prima di discutere la possibile interpretazione delle malattie autoimmuni dal punto di vista cinese, vorrei discutere il corrispondente della medicina cinese del sistema immunitario o, per dirla diversamente, quali parti e funzioni vitali cinesi influenzano il sistema immunitario.

COMPONENTI DEL SISTEMA IMMUNITARIO IN MEDICINA CINESE
Wei Qi
Ying Qi
Sangue
Rene (Yin e Yang)
midollo osseo
Yuan Qi
Jing
Stomaco e Milza

Sarebbe facile identificare la funzione del sistema immunitario come una funzione Yang (protezione, cellule immunitarie in continuo movimento e caccia di antigeni) ma sarebbe sbagliato. L'intera parte umorale del sistema immunitario si basa su Sangue e Yin.

Wei Qi
È un malinteso molto comune attribuire la risposta immunitaria al Wei Qi che è naturale poiché è davvero il Qi “protettivo” o “difensivo” che protegge dai fattori patogeni esterni. Quello che segue è l'ideogramma cinese per "Wei".


La parte interna è fonetica (wei) mentre le due parti esterne insieme sono xing, cioè muoversi. Separatamente, sono l'impronta sinistra e quella destra e alcuni dicono che suggeriscono che due guardie pattugliano una dietro l'altra, quindi Wei Qi è Qi difensivo

Queste due parti insieme formano il personaggio xing 行 che significa "muoversi" (ed è anche il carattere per "Elemento" come nei "5 Elementi". Il carattere moderno e semplificato per "wei" 卫 non significa nulla.

Il capitolo 18 del Ling Shu dice: “Ying Qi deriva dal Bruciatore Medio Wei Qi viene dal Bruciatore Inferiore.” Questo potrebbe essere una sorpresa per alcuni poiché siamo abituati a pensare che il Wei Qi sia associato ai Polmoni e quindi al Bruciatore Superiore, che è. Tuttavia, si dice che il Wei Qi provenga dal Lower Burner perché è associato al Rene-Yang. Certo, è anche vero che il Wei Qi è diffuso nell'Upper Burner dai Polmoni, ma la sua origine è nel Lower Burner.

Zhang Yuan Su (ca. 1151-1234) nel Yi Yuan “Origine della Medicina” dice molto chiaramente che il Wei Qi deriva dal Bruciatore Inferiore e il contesto non può lasciare dubbi perché elenca i tre Bruciatori, da Superiore a Medio a Inferiore e quindi il terzo (per il Wei Qi) non poteva che essere il Lower Burner.

Dice: “Zong Qi si accumula nel bruciatore superiore Ying Qi esce nel bruciatore centrale Wei Qi esce nel bruciatore inferiore. Ying Qi segue lo Zong Qi nei canali [mai] il Wei Qi non può seguire lo Zong Qi e non può entrare nei canali. Rimane quindi fuori dai canali, penetrando nello spazio tra la pelle e i muscoli della testa, degli occhi, delle mani e dei piedi.”

Dice anche: “Ying Qi è chiaro, Wei Qi Ying torbido si muove nei canali, Wei si muove fuori dai canali. L'Upper Burner è come una nebbia, il Middle Burner come un calderone, il Lower Burner come un fossato. Wei Qi dipende dalla parte Yang dello Yin del Bruciatore Inferiore, sale agli altri due Bruciatori [perché è Yang], ma proviene dal Bruciatore Inferiore.”

Ying Qi è Yin, Wei Qi è Yang. Siamo abituati a pensare allo Ying Qi come a quello corrispondente al cibo, alla nutrizione ed è per questo che si chiama “Nutritive Qi”. Tuttavia, Wei Qi è anche legato al cibo e alla nutrizione. Infatti il ​​Su Wen dice: “Wei Qi è il ruvido [han] Qi di acqua e cereali.” Il Su Wen usa la parola “feroce, feroce” [han 悍] che io traduco come “rough”.

Lo Ying Qi è anche collegato a “acqua e cereali”: “Ying Qi è l'essenza [jing Qi] di acqua e cereali che entra nei canali [mai].”

Sebbene derivi dal Lower Burner, Wei Qi influenza il Upper Burner, i Polmoni, l'Esterno, lo spazio Cou Li, i pori e la sudorazione.

Wu Qian dice nel The Golden Mirror of Medicine (Yi Zong Jin Jian 1746): “Sia Ying che Wei Qi derivano da Gu Qi. La parte chiara di Qi forma Ying Qi, la parte torbida forma Wei Qi. Il Qi di Wei Qi è “rough”[“fierce”, “ferocious”] il Sangue di Ying Qi è un'essenza. In termini di posizione, parliamo di Qi e Blood in termini di movimento, sono Wei e Ying. Ying Qi si muove nei vasi [mai] ed è Yin Wei Qi si muove fuori dai vasi ed è Yang. Il movimento di Ying e Wei si basa sul Qi prenatale dei reni.”

Dice anche: “Ci sono tre Qi nel corpo: il Wei Qi esce nell'Upper Burner e lo Ying Qi nel Middle Burner: questi sono due Qi. Questi due Qi si fondono nel Cuore e nei Polmoni per formare lo Zong Qi. Ying Qi è nei vasi ed è vicino al Sangue: Wei Qi è fuori dai vasi ed è vicino ai fluidi. Poiché Ying Qi è vicino al Sangue, è affetto da stasi del Sangue: poiché Wei Qi è vicino ai fluidi, è affetto da ritenzione di liquidi. Per trattare il Sangue, bisogna muovere e trasformare Ying Qi per trattare i fluidi, bisogna riscaldare e muovere Wei Qi.”

Si prega di notare che l'affermazione qui che il Wei Qi esce nel Bruciatore Superiore non è in contraddizione con la precedente (Zhang Yuan Su) che affermava che il Wei Qi proviene dal Bruciatore Inferiore.Wei Qi ha origine dal Lower Burner ma esce dal Upper Burner dove è controllato dalla diffusione del Lung-Qi.

Wei Qi e Polmoni
Wei Qi va al Bruciatore Superiore e ai Polmoni lo “diffonde” come uno spray aerosol al Bruciatore Superiore, alla pelle e allo spazio Cou Li. Sebbene sottolineiamo molto la discesa del Qi del Polmone, la diffusione del Qi del Polmone [xuan 宣] ha un movimento ascendente.

Agopuntura: LU-7 Lieque, L.I.-4 Hegu, BL-12 Fengmen.

Wei Qi e l'esterno
L' “Exterior” è lo spazio del corpo che si trova al di fuori dello Zangfu e anche al di fuori dei canali principali. È lo spazio in cui si trovano i canali Luo. I canali Luo sono i canali attraverso i quali i fattori patogeni esterni penetrano nel corpo e il Wei Qi scorre nei canali Luo svolgendo la sua funzione di protezione dai fattori patogeni esterni.

Agopuntura: LU-7 Lieque, L.I.-4 Hegu, BL-13 Feishu.

Wei Qi e Cou Li Spazio
Il termine Cou Li è difficile da tradurre. Cou significa “cavità” mentre Li significa “texture” come nella trama o nella grana del legno. Sebbene Cou si riferisce a qualsiasi cavità del corpo, alcune grandi, altre piccole, il termine Cou Li viene solitamente utilizzato (anche se non strettamente corretto) per indicare lo spazio tra la pelle e i muscoli.

Questo non è letteralmente e anatomicamente lo spazio tra pelle e muscoli ma va interpretato energeticamente come uno spazio superficiale del corpo, anzi, a parte la pelle stessa, il più superficiale. Questo è lo spazio dove scorrono i canali Luo più piccoli e più superficiali [sole mai e fu mai].

Lo spazio Cou Li 腠 理 è lo spazio tra pelle e muscoli. I canali Luo sono più superficiali dei canali Main e corrono in tutte le direzioni, orizzontalmente anziché verticalmente. Tra gli altri spazi, riempiono il Cou Li spazio, cioè lo spazio tra pelle e muscoli.

Agopuntura: LU-7 Lieque, L.I.-4 Hegu, BL-13 Feishu.

Wei Qi, pori e sudorazione
Il Wei Qi influenza i pori della pelle e quindi la sudorazione. Il sudore è nel Cou Li spazio. Questo spazio è regolato dall'equilibrio di Ying e Wei in esso. Quando questi sono regolati, la sudorazione è normale, cioè normale sudorazione durante l'esercizio o quando fa caldo.

Il Cou Li lo spazio può essere “troppo stretto”, il che significa che i pori sono chiusi e la persona non suda durante l'esercizio o quando fa caldo. Significa anche che se questa persona subisce un'invasione di vento, non suderà e si deve usare Ma Huang Tang Decotto di efedra.

Il Cou Li lo spazio può anche essere “troppo rilassato”, nel qual caso i pori sono aperti e la persona suda spontaneamente. Significa anche che se subiscono un'invasione di vento, ci sarà una leggera sudorazione, che in realtà è dovuta a una carenza di Ying Qi nel Cou Li spazio uno usa Gui Zhi Tang Decotto Ramulus Cinnamomi per regolare Ying e Wei nel Cou Li spazio.

Agopuntura: LU-7 Lieque, L.I.-4 Hegu, BL-13 Feishu.

Ying Qi
Ying Qi, il “nutritivo” Qi è inseparabile da Wei Qi. Sebbene i due siano sempre in contrasto tra loro, in realtà sono strettamente collegati. Il Wei Qi non potrebbe esistere senza Ying Qi.
Lo Ying Qi è chiamato “Nutritivo” perché deriva da “acqua e cereali”: “Ying Qi è l'essenza [jing Qi] di acqua e cereali che entra nei canali [mai].” Tuttavia, Wei Qi deriva anche da acqua e cereali, tranne per il fatto che il suo Qi è più “grossolano”: “Wei Qi è il ruvido [han] Qi di acqua e cereali.”
Ying Qi mantiene anche il Cou Li spazio “consolidato” se il Cou Li lo spazio non è "consolidato" è soggetto a invasioni di Vento. Se lo Ying Qi è debole in questo spazio, c'è una leggera sudorazione durante un'invasione di Vento.

Agopuntura: ST-36 Zusanli, Ren-12 Zhongwan, BL-20 Pishu, BL-21 Weishu.

Sangue
Il Su Wen mette in relazione la resistenza alle malattie con il Sangue in molti passaggi. “Quando il Qi del Sangue non è armonizzato, possono insorgere 100 malattie.” Il sangue influenza la resistenza alle malattie anche a causa della sua relazione con Ying Qi.
Il punto BL-11 Dashu è il punto del Mare Superiore di Sangue del Chong Mai. Lo uso con la moxa diretta, anche per stimolare la resistenza alle malattie ea fattori patogeni esterni.

Agopuntura: BL-11 Dashu, BL-17 Geshu (con moxa diretta), Ren-4 Guanyuan, KI-3 Taixi, SP-6 Sanyinjiao, ST-36 Zusanli.

Reni
I reni svolgono un ruolo importante nel sistema immunitario e nella resistenza alle malattie. Prima di tutto, il Rene-Yang è la radice del Wei Qi che deriva dal Bruciatore Inferiore. La resistenza alle malattie dal punto di vista cinese dipende dal Qi e il Qi è movimento e il movimento è Yang. Rene-Yang è la radice dello Yang di tutto il corpo.

Se pensiamo ai linfociti B, ai linfociti T, ai macrofagi, ai neutrofili ecc., e a come si muovono nel flusso sanguigno e alle cellule, ci facciamo un'idea della necessità dello Yang, cioè del movimento (anche se il mezzo dove tutto avviene è il sangue che è Yin). Se consideriamo che le cellule B producono anticorpi altamente specifici a una velocità di ben 2000 molecole al secondo per quattro o cinque giorni, abbiamo un'ottima idea del perché si tratti di un processo Yang.
I Reni svolgono un ruolo nel sistema immunitario anche a causa dello Yuan Qi e del midollo osseo di cui parleremo a parte.

Agopuntura: BL-23 Shenshu, Ren-4 Guanyuan.

Midollo osseo
Il midollo osseo dipende dai reni, più Yin che Yang. Jing è la base organica per la produzione di Midollo. “Marrow” (sui 髓) non corrisponde al midollo osseo della medicina occidentale. “Marrow” nella medicina cinese è una sostanza che è la matrice comune di ossa, midollo osseo, cervello e midollo spinale.

Il Ling Shu dice nel capitolo 36: “I cinque sapori e fluidi si amalgamano per formare il Grasso: questo irriga le cavità interne delle ossa, tonifica il Cervello e il Midollo e scorre alle cosce”. 1

Questa affermazione è interessante nel suo riferimento a una forma di “grass” formata da cibi e bevande che va a formare il midollo osseo, il midollo spinale e il cervello. Pertanto il midollo osseo, il midollo spinale e il cervello (tutte manifestazioni di “Marrow”) sono un tipo denso e materiale di Qi che il Ling Shu chiama “Fat”. Un altro aspetto interessante della suddetta affermazione è il riferimento al Midollo che scorre alle cosce: quindi gli antichi cinesi sembrano aver colto il fatto che le ossa lunghe contengono midollo osseo.

Il Midollo è anche la base per la formazione del midollo osseo che nutre le ossa. Così i Reni governano anche il midollo osseo e le ossa. Le “Domande semplici” nel capitolo 17 dicono: “Le ossa sono il Fu [organo] del Midollo”. 2

I Reni immagazzinano Jing che produce midollo: questo, a sua volta, genera midollo osseo che contribuisce alla produzione del Sangue. Un medico della dinastia Qing, Zhang Lu, nel suo libro Trasmissione medica della famiglia Zhang (1695), dice: ‘Se il Qi non è esaurito, restituisce le essenze ai Reni per essere trasformato in Jing se il Jing non è esaurito, ritorna al Fegato per essere trasformato in Sangue.’ 3

Sembra notevole che il resoconto cinese della funzione di formazione del sangue del midollo osseo, così simile a quello fornito dalla fisiologia occidentale, sia stato formulato durante la dinastia Qing prima dell'introduzione della medicina occidentale in Cina. Lin Pei Qin, un medico della dinastia Qing, ha formulato la teoria che ‘Fegato e Reni hanno la stessa fonte’ e che il Sangue si trasforma dal Rene Jing.

La connessione tra midollo osseo e sangue è una comprensione primordiale del ruolo del midollo osseo nel sistema immunitario poiché sia ​​le cellule B che le cellule T derivano dal midollo osseo.

Agopuntura: BL-11 Dashu, G.B.-39 Xuanzhong, BL-17 Geshu, BL-23 Shenshu.

Yuan Qi
Lo Yuan Qi emerge tra i reni. Il capitolo 66 del Nan Jing è una delle prime descrizioni dello Yuan Qi. Dice: “Lo Yuan Qi è la Forza Motrice [Dong Qi] situata tra i due reni, è vivificante ed è la radice dei 12 canali.” 4

Yuan Qi può essere visto come la forza motrice dinamica che suscita e muove l'attività funzionale di tutti gli organi. Lo fa perché, come Jing, è il fondamento della vitalità e della resistenza. Come forma di Qi, circola in tutto il corpo, nei canali. Si potrebbe dire che sia il collegamento tra Jing, che è più fluido e correlato a cicli e cambiamenti lenti e a lungo termine, e il Qi quotidiano, che è simile al Qi ed è correlato al breve termine cicli e cambiamenti.

Yuan Qi facilita anche la trasformazione di Gu Qi in Sangue nel Cuore. Questo è un altro modo in cui i Reni partecipano alla produzione del Sangue.

Capitolo 8 del Nan Jing: "A volte il Cun Kou è normale eppure il paziente muore. Perché? Gli impulsi dei 12 canali provengono tutti dallo Yuan Qi. Questo Yuan Qi è la radice dei 12 canali, è la Forza Motrice (Dong Qi 动 气) tra i Reni, la radice del 5 Zang e del 6 Fu e dei 12 canali, la porta della respirazione e l'origine del Triplice Bruciatore. È lo spirito che protegge dai fattori patogeni (o influenze malvagie). Tale Qi è la radice dell'umanità se la radice viene tagliata, gli steli e le foglie appassiscono. Quando il Cun Kou è normale ma il paziente muore, significa che lo Yuan Qi è stato tagliato internamente."

Questo capitolo stabilisce alcuni principi molto importanti. Innanzitutto si parla dello Yuan Qi 原 气: questo è essenzialmente il significato dell'espressione “Sheng Qi Zhi Yuan” che può essere tradotta come “Origine della vita’s Qi” o “Origine che genera Qi& #8221. Dice che Yuan Qi è tra i Reni (come i Ming Men) e che è la radice dei 12 canali, il Triple Burner e il 5 Zang e il 6 Fu.

Questo capitolo stabilisce anche l'idea che lo Yuan Qi (e quindi i Reni) sia la radice del 5 Zang e del 6 Fu, dei 12 canali e del Triplo Bruciatore.

In secondo luogo, questo passaggio stabilisce il principio che lo Yuan Qi (e quindi i Reni) svolgono un ruolo nella resistenza ai fattori patogeni. È interessante notare che chiama lo Yuan Qi lo Shen che protegge da fattori patogeni (o mali).

Questo è di enorme significato clinico perché significa che la nostra resistenza ai fattori patogeni dipende non solo dal Wei Qi e quindi dai Polmoni ma anche dai Reni e dallo Yuan Qi (e anche dal Jing a causa dei vasi straordinari). In ogni caso, Wei Qi deriva dal Lower Burner.

Questo ha un significato clinico non solo nella resistenza ai fattori patogeni, ma anche nella patologia dell'asma allergica e della rinite allergica, la cui radice è anche nei Reni, nel Jing e nello Yuan Qi.

Come vedremo, anche una carenza dei Reni gioca un ruolo nella formazione del Calore Latente e una carenza di Yuan Qi gioca un ruolo nella formazione del Fuoco Yin che spesso sono alla base dei disturbi autoimmuni.

Il capitolo 66 del Nan Jing parla anche dello Yuan Qi: “Sotto l'ombelico e tra i reni c'è un Qi pulsante [Dong Qi 动 气] che costituisce la vita di una persona [sheng ming 生 命]. Questo [Qi pulsante] è la radice dei 12 canali, chiamato anche Yuan Qi [原 气]. Il Triplice Bruciatore è l'inviato dello Yuan Qi [o permette allo Yuan Qi di separarsi nelle sue diverse funzioni]. È responsabile del passaggio dei tre tipi di Qi nel 5 Zang e nel 6 Fu.

I “tre Qi” menzionati qui sono rispettivamente Yuan Qi, Ying Qi e Wei Qi di Lower, Middle e Upper Burner. Yuan Qi fa parte di una triade di tipi di Qi, tutti che giocano un ruolo nella resistenza alle malattie nei tre Bruciatori: Yuan Qi in Inferiore, Ying Qi in Medio e Wei Qi in Superiore.

Agopuntura: Ren-4 Guanyuan, BL-23 Shenshu, Du-4 Mingmen.

Jing
Siamo abituati a pensare a Jing come alla preziosa Essenza che ereditiamo dai genitori, che determina la nostra costituzione e che risiede nel Basso Dan Tian. Descritto così, il Jing suona come un'essenza inerte ma, in realtà, lo Jing circola nei canali e svolge un ruolo importante nella resistenza alle malattie.

Circola nei canali attraverso i vasi straordinari. L'influenza dei Vasi Straordinari sullo spazio tra pelle e muscoli implica il loro importante ruolo nella protezione dai fattori patogeni. Poiché i Vasi Straordinari fanno circolare il Rene-Jing, ciò significa che Jing svolge un ruolo in molte funzioni fisiologiche e, in particolare, nella protezione contro i fattori patogeni esterni.

Una carenza di Jing gioca un ruolo nella formazione del Calore Latente e, a mio avviso, nell'eziologia di malattie allergiche quali asma allergica, rinite allergica ed eczema atopico e di malattie autoimmuni. In effetti, è a mio parere l'eziologia dell'atopia stessa.

Lo "Studio degli otto vasi straordinari" di Li Shi Zhen dice: ". quando il Qi dei canali tracima, confluisce negli straordinari vasi dove si trasforma in irrigazione, riscaldando gli organi internamente e irrigando esternamente lo spazio tra pelle e muscoli."
Il Qi dei Vasi Straordinari “irriga” lo spazio tra la pelle e i muscoli dove circola il Qi difensivo per prevenire l'invasione di fattori patogeni.

Poiché tutti i Vasi Straordinari derivano direttamente o indirettamente dai Reni, svolgono un ruolo importante nella difesa contro i fattori patogeni esterni.

Agopuntura
- Du Mai: SI-3 Houxi con BL-62 Shenmai, BL-23 Shenshu, Du-4 Mingmen, Du-14 Dazhui.
- Ren Mai: LU-7 Lieque con KI-6 Zhaohai, Ren-4 Guanyuan.

Stomaco e Milza
Infine, anche lo Stomaco e la Milza svolgono un ruolo nella resistenza alle malattie. Questo è abbastanza ovvio poiché sono l'origine della nutrizione e del Gu Qi che è la base sia dello Ying che del Wei Qi.
Lo Stomaco e la Milza svolgono un ruolo particolarmente importante nel sistema immunitario dei bambini. Il dottor Shen diceva che ci sono solo due fattori eziologici nei bambini: il vento esterno e l'alimentazione (stomaco e milza). Ha poi aggiunto che, più piccolo è il bambino, più c'è un solo fattore eziologico e cioè lo Stomaco e la Milza perché determinano la resistenza a fattori patogeni esterni.

Agopuntura: Ren-12 Zhongwan, ST-36 Zusanli, BL-20 Pishu, BL-21 Weishu.

IL SISTEMA IMMUNITARIO E I 6 STADI E I 4 LIVELLI
Le 6 fasi sono state sviluppate da Zhang Zhong Jing nel suo libro "A Discussion of Diseases from Cold Injury" (Shang Han Lun, circa. 220 dC) mentre i 4 Livelli furono sviluppati molto più tardi da Ye Tian Shi nel suo libro "A Discussion of Warm Diseases" (Wen Bing Lun, 1742).

I modelli di entrambe queste teorie descrivono la progressione delle febbri da invasioni esterne di Vento. Sebbene queste due teorie siano spesso in contrasto tra loro, hanno molti punti in comune, come illustrato nel diagramma sottostante. I modelli in questo diagramma sono codificati a colori per mostrare le connessioni tra i modelli delle 6 Fasi con quelli dei 4 Livelli. In particolare, c'è una forte connessione tra lo Stadio Yang Ming e il Livello Qi e molte delle prescrizioni usate da Ye Tian Shi per il Livello Qi sono le stesse di quelle per lo Stadio Yang Ming nello Shang Han Lun.

Ho pensato a questi antichi schemi e mi è venuto in mente che potevano essere visti come un'immagine del sistema immunitario e questa idea è illustrata nel diagramma qui sotto. Ad esempio, se ci ammaliamo di febbre di origine esterna (si pensi all'influenza, per esempio) e, dopo la fase iniziale, sviluppiamo una febbre più alta, indica che l'organismo sta reagendo e combattendo il fattore patogeno: questo è un buono stato del sistema immunitario e corrisponde al Livello Qi dei 4 Livelli o allo stadio Yang Ming dei 6 Stadi.

L'allergia, come nell'asma allergica e nella rinite allergica, rappresenta un'iperattività del sistema immunitario che sta reagendo ad allergeni a cui non dovrebbe: questo potrebbe essere rappresentato dal pattern Wei Level nei 4 Livelli o dallo Stage Tai Yang in le 6 fasi.

Nella sindrome da stanchezza cronica, il sistema immunitario sta reagendo a un'infezione virale, ma non abbastanza, in modo che la malattia abbia un decorso cronico: questo corrisponde allo schema Cistifellea-Calore dei 4 Livelli o allo Stadio Shao Yang dei 6 Fasi.

Se il nostro sistema immunitario è molto debilitato, può soccombere al cancro e questo corrisponde al Livello Sanguigno dei 4 Livelli o ai tre Stadi Yin dei 6 Stadi.

Nelle malattie autoimmuni, il sistema immunitario ha una profonda disfunzione che lo porta ad attaccare le cellule dell'organismo, scambiandole per "altro": questo corrisponde spesso (ma non sempre) al Calore Latente.



MALATTIE AUTOIMMUNI IN MEDICINA CINESE
A mio avviso, la presenza di una disfunzione autoimmune del sistema immunitario indica un fattore eziologico che è a livello energetico profondo e che è diverso dai normali fattori patogeni esterni. Indica una forma più insidiosa di fattore patogeno. La disfunzione immunitaria indica anche una patologia degli aspetti Yin del sistema immunitario, ovvero Sangue, Midollo osseo, Reni.

Tuttavia, le malattie autoimmuni sono così tante e così disparate che è impossibile prescrivere un metodo di trattamento globale per loro. Ad esempio, la patologia della tiroidite di Hashimoto e della SM sono così diverse che hanno davvero poco in comune.

L'unica cosa che potrebbero avere in comune è l'eziologia. In molti, ma non tutto, malattie autoimmuni l'eziologia è calore latente. Questo è il caso soprattutto quando ci sono sintomi di calore, con stanchezza e forse febbre, hanno qualcosa in comune nella loro patologia. In altri casi di malattie autoimmuni, la patologia principale può essere anche Yin Fire. Inoltre, se sappiamo di avere a che fare con una malattia autoimmune, ci dà un'indicazione importante dal punto di vista della prognosi.

Tuttavia, c'è un'interessante caratteristica comune ad alcune malattie autoimmuni ed è il polso. L'ho notato soprattutto nella SM, nell'artrite reumatoide, nella tiroidite di Hashimoto e nel morbo di Crohn. Il polso è della qualità Leather [ge 革], cioè è superficiale e “stirato” come un tamburo ma vuoto a livello profondo: si sente duro all'esterno ma vuoto all'interno, come un tamburo. Il polso Cuoio indica una grave carenza di Sangue, Essenza o Yin. Indica anche il Qi che fluttua verso l'alto perché non è radicato nel Sangue. Ciò indicherebbe che la radice di queste malattie autoimmuni è una carenza renale.

APPROCCIO AL TRATTAMENTO DELLE MALATTIE AUTOIMMUNI
- Nessuna teoria cinese ovviamente.

- Tutte le malattie sono molto diverse e devono essere trattate secondo la loro specifica patologia e modelli (es.
La SM e la tiroidite di Hashimoto non hanno nulla in comune dal punto di vista cinese).

- Essere autoimmune influisce sulla facilità (o difficoltà) del trattamento e sulla prognosi. Sono più difficili da trattare.

- Confronta ipertiroidismo e morbo di Graves: quest'ultimo ha sintomi più gravi e sarà più
difficile da trattare.

- Nelle ultime fasi delle malattie autoimmuni, sembra esserci un polso comune, ovvero il polso Cuoio che è
superficiale ma vuoto a livello profondo. La superficie è un po' “ampia” e si sente un po' allungata come un
tamburellare. Questo indica una grave carenza renale.

- Deve cogliere l'eziologia, la patologia ei modelli della malattia ignorando la sua natura autoimmune. Ad esempio, la sindrome di Sjogren, la tiroidite di Hashimoto, la malattia di Crohn, la sclerosi multipla e l'artrite reumatoide hanno poco o nulla in comune in termini di patologia.
______ Sindrome di Sjogren: Yin Xu di stomaco e fegato
______ Tiroidite di Hashimoto: Catarro, Milza-Qi Xu, Rene-Yang Xu
______ Malattia di Crohn: caldo umido nell'intestino
______ MS: Umidità, Xu Stomaco-Spleen, Xu . Fegato-Reni
______ RA: Umidità-Calore nelle articolazioni

- Deve trattare i Reni che sono la radice del processo autoimmune. Questo può essere Rene-Yang,
Rene-Yin, Jing, Yuan Qi, Ministro Fuoco.

- Deve trattare l'infiammazione con almeno una o due erbe antinfiammatorie.

- Controlla se c'è calore latente o fuoco yin e trattali di conseguenza.

ELENCO DI ERBE CINESI ANTINFIAMMATORIE 5
Ba Ji Tian Radix Morindae officinalis
Bai Shao Radix Paeoniae alba
Bai Zhi Radix Angelicae dahuricae
Can Er Zi Fructus Xanthii
Cao Wu Radix Aconiti Kusnezoffi
Chai Hu Radice Bupleuri
Chi Shao Radix Paeonia rubra
Chuan Xin Lian Herba Andrographis
Da Huang Radix et Rhizoma Rhei
Da Qing Ye Folium Isatidis
Dan Shen Radix Salviae miltiorrhizae
Dang Gui Radix Angelicae sinensis
Dang Shen Radix Codonopsis
Di Yu Radix Sanguisorbae
Du Huo Radix Angelicae pubescentis
Du Zhong Cortex Eucommiae
Fang Feng Radix Saposhnikviae
Fu Zi Radix Aconiti Lateralis preparata
Hong Hua Flos Carthami
Hei Zhi Ma Seme Sesami nigri
Hu Zhang Rhizoma Polygoni cuspidati
Huai Hua Flos Sophorae
Huang Lian Rizoma Coptidis
Huang Qi Radix Astragali
Huang Qin Radix Scutellariae
Jiang Huang Rhizoma Curcumae longae
Jie Geng Radix Platycodonis
Jin Qian Cao Herba Lysimachiae
Jin Yin Hua Flos Lonicerae
Jing Jie Herba Schizonepetae
Ku Shen Radix Sophorae flavescentis
Kuan Dong Hua Flos Farfarae
Lei Gong Teng Radix Tripterygii wilfordii
Lian Qiao Fructus Forsythiae
Lu Hui Aloe
Lu Lu Tong Fructus Liquindambaris
uomo Jing Zi Fructus Viticis
Mao Dong Qing Radix Ilicis pubescentis
Mu Dan Pi Cortex Moutan
Nu Zhen Zi Fructus Ligustri lucidis
Pi Pa Ye Folium Eriobotryae
Qiang Huo Rhizoma et Radix Notopterygii
Qin Jiao Radix Gentianae macrophyllae
Qin Pi Cortex Fraxini
San Qi Radix Notoginseng
Shan Dou Gen Radix Sophorae tonkinensis
Sheng Ma Radix Cimicifugae
Tao Ren seme persico
Tian Ma Rhizoma Gastrodiae
Wu Jia Pi Corteccia acantopanacis
Xi Xian Cao Herba Siegesbeckiae
Xi Xin Herba Asari
Xia Ku Cao Spica Prunella
Xian Mao Rizoma Curculiginis
Xiang Fu Rizoma Cyperi
Xiao Ji Herba Cirisi
Xu Chang Qing Radix Cynanchi Paniculati
Xue Jie Sanguis Draconis
Xue Yu Tan Crinis Carbonisatus
Xun Gu Feng Herba Aristolochiae Mollissimae
Ye Ju Hua Flos Chysthemi Indici
Yin Yang Huo Herba Epimedii
Yu Xing Cao Herba Houttuyniae
Ze Xie Rizoma Alismatis
Zhi Zi Fructus Gardeniae
Zi Cao Gen Radix Lithospermi

Come si può vedere, questa lista è così ampia che praticamente ogni formula che usiamo conterrà qualche erba antinfiammatoria. Credo che sia molto importante utilizzare alcune erbe antinfiammatorie nel trattamento delle malattie autoimmuni. Io uso in particolare Mu Dan Pi Cortex Moutan. Vale anche la pena notare che le erbe antinfiammatorie si trovano in molte diverse categorie di erbe, non solo quelle che eliminano il Calore: quindi avere un effetto antinfiammatorio non comporta necessariamente l'eliminazione del Calore dal punto di vista cinese. In effetti, è molto interessante (e in qualche modo sorprendente) che anche Fu Zi e Cao Wu (erbe estremamente piccanti) siano antinfiammatori.

http://news.harvard.edu/gazette/story/2012/02/secrets-of-ancient-chinese-remedy-revealed/
Quello che segue è un articolo online dell'Università di Harvard sugli effetti dell'erba cinese Chang Shan Radix Dichroae febrifugae sulle malattie autoimmuni.
Per circa 2000 anni, gli erboristi cinesi hanno curato la malaria utilizzando un estratto di radice, comunemente noto come Tu Chang Shan, da un tipo di ortensia che cresce in Tibet e Nepal. Studi più recenti suggeriscono che l'alofuginone, un composto derivato dall'ingrediente bioattivo di questo estratto, potrebbe essere usato anche per trattare molti disturbi autoimmuni. Ora, i ricercatori della Harvard School of Dental Medicine hanno scoperto i segreti molecolari dietro il potere di questo estratto di erbe.

Si scopre che l'alofuginone (HF) innesca una via di risposta allo stress che blocca lo sviluppo di una classe dannosa di cellule immunitarie, chiamate cellule Th17, che sono state implicate in molti disturbi autoimmuni.
"8220HF previene la risposta autoimmune senza smorzare del tutto l'immunità", ha affermato Malcolm Whitman, professore di biologia dello sviluppo presso la Harvard School of Dental Medicine e autore senior del nuovo studio. “Questo composto potrebbe ispirare nuovi approcci terapeutici a una varietà di malattie autoimmuni.”

"Questo studio è un esempio entusiasmante di come la risoluzione del meccanismo molecolare della medicina erboristica tradizionale possa portare sia a nuove intuizioni sulla regolazione fisiologica che a nuovi approcci al trattamento della malattia", ha affermato Tracy Keller, istruttrice nel laboratorio di Whitman. e il primo autore sulla carta.

Questo studio, che ha coinvolto un team interdisciplinare di ricercatori del Massachusetts General Hospital affiliato ad Harvard e altrove, sarà pubblicato online il 12 febbraio su Nature Chemical Biology.
Ricerche precedenti avevano dimostrato che l'HF riduceva le cicatrici nei tessuti, la sclerodermia (un inasprimento della pelle), la sclerosi multipla, la formazione di cicatrici e persino la progressione del cancro. "Pensavamo che l'HF dovesse funzionare su una via di segnalazione che aveva molti effetti a valle", ha affermato Keller.

Nel 2009, Keller e colleghi hanno riferito che l'HF protegge dalle cellule immunitarie Th17 dannose senza influenzare altre cellule immunitarie benefiche. Riconosciute solo dal 2006, le cellule Th17 sono "attori cattivi", implicate in molte malattie autoimmuni come malattie infiammatorie intestinali, artrite reumatoide, sclerosi multipla e psoriasi.

I ricercatori hanno scoperto che dosi minime di HF hanno ridotto la sclerosi multipla in un modello murino. In quanto tale, faceva parte di un nuovo arsenale di farmaci che inibisce selettivamente la patologia autoimmune senza sopprimere il sistema immunitario a livello globale. Ulteriori analisi hanno mostrato che l'HF stava in qualche modo attivando i geni coinvolti in un percorso appena scoperto chiamato percorso di risposta degli aminoacidi o AAR.

Solo di recente gli scienziati hanno apprezzato il ruolo della via di rilevamento dei nutrienti-AAR nella regolazione immunitaria e nella segnalazione metabolica. Ci sono anche prove che allunga la durata della vita e ritarda le malattie infiammatorie legate all'età negli studi sugli animali sulla restrizione calorica.

L'AAR consente alle cellule di sapere quando hanno bisogno di preservare le risorse. Ad esempio, quando una cellula rileva un apporto limitato di amminoacidi per la costruzione delle proteine, l'AAR bloccherà i segnali che promuovono l'infiammazione perché i tessuti infiammati richiedono molte proteine.

"Pensa a come durante un'interruzione di corrente conserviamo quel poco di energia che abbiamo lasciato sui nostri dispositivi, rinunciando alle chat a favore delle chiamate di emergenza", ha detto Whitman. “Le cellule usano una logica simile.”Per lo studio attuale, i ricercatori hanno studiato come l'HF attiva la via AAR, esaminando il processo di base che le cellule usano per tradurre il codice del DNA di un gene nella catena di amminoacidi che costituisce un proteina.

I ricercatori sono stati in grado di individuare un singolo amminoacido, chiamato prolina, e hanno scoperto che l'HF mirava e inibiva un particolare enzima (tRNA sintetasi EPRS) responsabile dell'incorporazione della prolina nelle proteine ​​che normalmente la contengono. Quando ciò si è verificato, la risposta AAR è scattata e ha prodotto gli effetti terapeutici del trattamento dell'HF.

La fornitura di prolina supplementare ha invertito gli effetti dell'HF sulla differenziazione delle cellule Th17, mentre l'aggiunta di altri amminoacidi no, stabilendo la specificità dell'HF per l'incorporazione della prolina. La prolina aggiunta ha anche invertito altri effetti terapeutici dell'HF, inibendone l'efficacia contro il parassita della malaria e alcuni processi cellulari legati alla cicatrizzazione dei tessuti. Ancora una volta, l'integrazione con altri aminoacidi non ha avuto tale effetto. Tali prove crescenti hanno chiaramente dimostrato che l'HF agisce specificamente per limitare la prolina.

I ricercatori pensano che il trattamento con HF imiti la deprivazione cellulare di prolina, che attiva la risposta AAR e successivamente influisce sulla regolazione immunitaria. I ricercatori non hanno ancora compreso appieno il ruolo che la limitazione degli aminoacidi svolge nella risposta alla malattia o perché la limitazione della prolina inibisce la produzione di cellule Th17.
Tuttavia, "il percorso dell'AAR è chiaramente un bersaglio farmacologico interessante e l'alofuginone, oltre ai suoi potenziali usi terapeutici, è un potente strumento per studiare il percorso dell'AAR", ha affermato Whitman.


NOTE DI FINE
1. 1981 Asse Spirituale (Ling Shu Jing). People's Health Publishing House, Pechino, p. 77.
2. Domande semplici, p. 100.
3. Trasmissione medica Zhang Lu della famiglia Zhang (Zhang Shi Yi Tong), citato in Sindromi e cura degli organi interni (Zang Fu Zheng Zhi). Casa editrice scientifica di Tianjin, Tianjin, 1981, p.27.
4. Nanjing College of Traditional Chinese Medicine 1979 Una spiegazione rivista del classico delle difficoltà (Nan Jing Jiao Shi). People's Health Publishing House, Pechino, p. 144.
5. Chen JK, Chen TT, "Chinese Medical Herbology and Pharmacology", Art of Medicine Press, City of Industry, CA, 2001.


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