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1.4.17.19: Sistema endocrino - Biologia

1.4.17.19: Sistema endocrino - Biologia


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obiettivi formativi

  • Identificare la struttura e la funzione del sistema endocrino

Il sistema endocrino è un sistema di controllo delle ghiandole endocrine che secernono ormoni all'interno di organi specifici. Gli ormoni agiscono come "messaggeri" e sono trasportati dal flusso sanguigno a diverse cellule del corpo, che interpretano questi messaggi e agiscono su di essi.

Sembra un'idea inverosimile che una piccola sostanza chimica possa entrare nel flusso sanguigno e causare un'azione in una posizione lontana nel corpo. Eppure questo si verifica nel nostro corpo ogni giorno della nostra vita. La capacità di mantenere l'omeostasi e rispondere agli stimoli è in gran parte dovuta agli ormoni secreti all'interno del corpo. Senza ormoni, non potresti crescere, mantenere una temperatura costante, produrre prole o svolgere le azioni e le funzioni di base che sono essenziali per la vita.

Il sistema endocrino fornisce una connessione elettrochimica dall'ipotalamo del cervello a tutti gli organi che controllano il metabolismo, la crescita, lo sviluppo e la riproduzione del corpo.

Esistono due tipi di ormoni secreti nel sistema endocrino: ormoni steroidei (o a base di lipidi) e non steroidei (o a base di proteine).

Il sistema endocrino regola i suoi ormoni attraverso un feedback negativo, tranne in casi molto specifici come il parto. L'aumento dell'attività ormonale diminuisce la produzione di quell'ormone. Il sistema immunitario e altri fattori contribuiscono anche come fattori di controllo, mantenendo complessivamente costanti i livelli di ormoni.

Tipi di ghiandole

Ghiandole esocrine sono quelli che rilasciano le loro secrezioni cellulari attraverso un condotto che sfocia all'esterno o nel lume (spazio interno vuoto) di un organo. Questi includono alcune ghiandole sudoripare, ghiandole salivari e pancreatiche e ghiandole mammarie. Non sono considerati parte del sistema endocrino.

Ghiandole endocrine sono quelle ghiandole che non hanno condotto e rilasciano le loro secrezioni direttamente nel fluido intercellulare o nel sangue. La raccolta di ghiandole endocrine costituisce il sistema endocrino.

  1. Le principali ghiandole endocrine sono l'ipofisi (lobi anteriori e posteriori), la tiroide, le paratiroidi, le ghiandole surrenali (corteccia e midollo), il pancreas e le gonadi.
  2. La ghiandola pituitaria è attaccata all'ipotalamo del proencefalo inferiore.
  3. La tiroide è costituita da due masse laterali, collegate da un ponte trasversale, che sono attaccate alla trachea. Sono leggermente inferiori alla laringe.
  4. Le ghiandole paratiroidi sono quattro masse di tessuto, due posteriori incastonate in ciascuna massa laterale della ghiandola tiroidea.
  5. Una ghiandola surrenale si trova sopra ciascun rene. La corteccia è lo strato esterno della ghiandola surrenale. Il midollo è il nucleo interno.
  6. Il pancreas si trova lungo la curvatura inferiore dello stomaco, vicino a dove incontra la prima regione dell'intestino tenue, il duodeno.
  7. Le gonadi (ovaie e testicoli) si trovano nella cavità pelvica.

Ormoni e tipi

UN ormone è un tipo di segnale chimico. Sono un mezzo di comunicazione tra le cellule.

Il sistema endocrino produce ormoni che sono strumentali al mantenimento dell'omeostasi e alla regolazione della riproduzione e dello sviluppo. Un ormone è un messaggero chimico prodotto da una cellula che effettua cambiamenti specifici nell'attività cellulare di altre cellule (cellule bersaglio). A differenza delle ghiandole esocrine (che producono sostanze come saliva, latte, acido dello stomaco ed enzimi digestivi), le ghiandole endocrine non secernono sostanze nei dotti (tubi). Invece, le ghiandole endocrine secernono i loro ormoni direttamente nello spazio extracellulare circostante. Gli ormoni si diffondono quindi nei capillari vicini e vengono trasportati in tutto il corpo nel sangue.

I sistemi endocrino e nervoso spesso lavorano per lo stesso obiettivo. Entrambi influenzano altre cellule con sostanze chimiche (ormoni e neurotrasmettitori). Tuttavia, raggiungono i loro obiettivi in ​​modo diverso. I neurotrasmettitori agiscono immediatamente (entro millisecondi) sui muscoli adiacenti, ghiandole o altre cellule nervose e il loro effetto è di breve durata. Al contrario, gli ormoni impiegano più tempo a produrre l'effetto previsto (da secondi a giorni), possono colpire qualsiasi cellula, vicina o distante, e produrre effetti che durano finché rimangono nel sangue, che potrebbe arrivare fino a diverse ore.

La tabella 1 mostra i principali ormoni, il loro obiettivo e la loro funzione una volta nella cellula bersaglio.

Tabella 1. Principali Horomes
Ghiandola endocrinaRilascio di ormoniClasse chimicaTessuto/organo bersaglioFunzione principale dell'ormone
IpotalamoOrmoni ipotalamici che rilasciano e inibisconoPeptidePituitaria anterioreRegola l'ormone ipofisario anteriore
Pituitaria posterioreAntidiuretico (ADH)PeptideReniStimola il riassorbimento dell'acqua da parte dei reni
OssitocinaPeptideUtero, ghiandole mammarieStimola le contrazioni muscolari uterine e il rilascio di latte dalle ghiandole mammarie
Pituitaria AnterioreStimolante della tiroide (TSH)GlicoproteinaTiroideStimola la tiroide
Adrenocorticotropo (ACTH)PeptideCorteccia surrenaleStimola la corteccia surrenale
Gonadotropico (FSH, LH)GlicoproteinagonadiProduzione di uova e sperma, produzione di ormoni sessuali
Prolattina (PRL)ProteinaGhiandole mammarieProduzione di latte
Crescita (GH)ProteinaTessuti molli, ossaDivisione cellulare, sintesi proteica e crescita ossea
TiroideTiroxina (T4) e Triiodotironie (T3)Aminoacido iodatoTutto il tessutoAumenta il tasso metabolico, regola la crescita e lo sviluppo
calcitoninaPeptideOssa, reni e intestinoRiduce il livello di calcio nel sangue
paratiroidiParatiroide (PTH)PeptideOssa, reni e intestinoAumenta il livello di calcio nel sangue
Corteccia surrenaleGlucocorticoidi (cortisolo)SteroideTutto il tessutoAumenta il livello di glucosio nel sangue, stimola la scomposizione delle proteine
Mineralcorticoidi (aldosterone)SteroideReniRiassorbire sodio ed espellere potassio
Ormoni sessualiSteroideGonadi, pelle, muscoli e ossaStimola gli organi riproduttivi e apporta caratteristiche sessuali
Midollo surrenaleEpinefrina e noradrenalinaAminoacido modificatoCardiaco e altri muscoliRilasciato in situazioni di emergenza, aumenta il livello di glucosio nel sangue, risposta "combatti o fuggi"
PancreasInsulinaProteinaFegato, muscoli, tessuto adiposoAbbassa i livelli di glucosio nel sangue, favorisce la formazione di glicogeno
glucagoneProteinaFegato, muscoli, tessuto adiposoAumenta i livelli di glucosio nel sangue
testicoliAndrogeni (testosterone)SteroideGonadi, pelle, muscoli e ossaStimola le caratteristiche sessuali maschili
ovaieEstrogeni e progesteroneSteroideGonadi, pelle, muscoli e ossaStimola le caratteristiche sessuali femminili
TimotimosinePeptidelinfociti TStimola la produzione e la maturazione dei linfociti T
Ghiandola pinealeMelatoninaAminoacido modificatoCervelloControlla i ritmi circadiani e circannali, possibilmente coinvolti nella maturazione degli organi sessuali

I tempi di assunzione del cioccolato influenzano la fame, l'ossidazione del substrato e il microbiota: uno studio controllato randomizzato

Frank A.J.L. Scheer, Divisione di Medicina del Sonno, Dipartimento di Medicina, Harvard Medical School, Boston, MA, USA.

Marta Garaulet, Dipartimento di Fisiologia, Università di Murcia, Campus de Espinardo, s/n. 30100, Murcia, Spagna.

Dipartimento di Fisiologia, Campus Regionale di Eccellenza Internazionale, Università di Murcia, Murcia, Spagna

Istituto di ricerca biomedica di Murcia, IMIB-Arrixaca-UMU, Ospedale clinico universitario, Murcia, Spagna

Divisione di disturbi del sonno e circadiani, Brigham and Women's Hospital, e Divisione di medicina del sonno, Harvard Medical School, Boston, MA, USA

Frank A.J.L. Scheer, Divisione di Medicina del Sonno, Dipartimento di Medicina, Harvard Medical School, Boston, MA, USA.

Marta Garaulet, Dipartimento di Fisiologia, Università di Murcia, Campus de Espinardo, s/n. 30100, Murcia, Spagna.

Dipartimento di Fisiologia, Campus Regionale di Eccellenza Internazionale, Università di Murcia, Murcia, Spagna

Istituto di ricerca biomedica di Murcia, IMIB-Arrixaca-UMU, Ospedale clinico universitario, Murcia, Spagna

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Dipartimento di Tecnologie Alimentari, Scienze Alimentari e Nutrizione, Facoltà di Scienze Veterinarie, Campus Regionale di Eccellenza Internazionale, Università di Murcia, Murcia, Spagna

Dipartimento di Anatomia, Facoltà di Medicina, Università Nazionale Autonoma del Messico, Città del Messico, Messico

Dipartimento di Fisiologia, Campus Regionale di Eccellenza Internazionale, Università di Murcia, Murcia, Spagna

Istituto di ricerca biomedica di Murcia, IMIB-Arrixaca-UMU, Ospedale clinico universitario, Murcia, Spagna

Istituto di ricerca biomedica di Murcia, IMIB-Arrixaca-UMU, Ospedale clinico universitario, Murcia, Spagna

Dipartimento di Tecnologie Alimentari, Scienze Alimentari e Nutrizione, Facoltà di Scienze Veterinarie, Campus Regionale di Eccellenza Internazionale, Università di Murcia, Murcia, Spagna

Istituto di Agrochimica e Tecnologie Alimentari-Consiglio Nazionale delle Ricerche (IATA-CSIC), Paterna, Spagna

Divisione di disturbi del sonno e circadiani, Brigham and Women's Hospital, e Divisione di medicina del sonno, Harvard Medical School, Boston, MA, USA

Frank A.J.L. Scheer, Divisione di Medicina del Sonno, Dipartimento di Medicina, Harvard Medical School, Boston, MA, USA.

Marta Garaulet, Dipartimento di Fisiologia, Università di Murcia, Campus de Espinardo, s/n. 30100, Murcia, Spagna.

Dipartimento di Fisiologia, Campus Regionale di Eccellenza Internazionale, Università di Murcia, Murcia, Spagna

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Divisione di disturbi del sonno e circadiani, Brigham and Women's Hospital, e Divisione di medicina del sonno, Harvard Medical School, Boston, MA, USA

Frank A.J.L. Scheer, Divisione di Medicina del Sonno, Dipartimento di Medicina, Harvard Medical School, Boston, MA, USA.

Marta Garaulet, Dipartimento di Fisiologia, Università di Murcia, Campus de Espinardo, s/n. 30100, Murcia, Spagna.

Teresa Hernández-González e Rocío González-Barrio hanno contribuito in egual modo a questo articolo.

Questo lavoro è stato in parte sostenuto dal Ministero della Scienza, dell'Innovazione e dell'Università (MICINN) (SAF2017-84135-R) incluso il cofinanziamento FEDER La Comunità Autonoma della Regione di Murcia attraverso la Fondazione Seneca (20795/PI/18) e NIDDK R01DK105072 concesso a MG M.C.C. prende atto del sostegno del Ministero della Scienza, dell'Innovazione e dell'Università (MICINN) (RTI2018-097982-B-I00) F.A.J.L.S. è stato in parte supportato dalle sovvenzioni NIH R01HL094806, R01HL118601, R01DK099512, R01DK102696 e R01DK105072 (a F.A.J.L.S.)


1. Introduzione

Lo stress ossidativo (OS) è definito come uno squilibrio tra la produzione di sostanze proossidanti e le difese antiossidanti. I proossidanti più importanti sono le specie reattive dell'ossigeno (ROS) e le specie reattive dell'azoto (RNS) [1]. La famiglia ROS comprende anione superossido, radicale idrossile, perossido di idrogeno e acido ipocloroso. Vengono prodotte le prime tre sostanze in vivo principalmente dalla catena respiratoria mitocondriale durante il metabolismo ossidativo dei substrati energetici [2, 3]. Sono regolatori delle vie redox-sensibili coinvolte nell'omeostasi cellulare [4] e influenzano alcuni fattori di trascrizione, oltre al pool di antiossidanti endogeni [4𠄷]. Gli RNS sono perossinitriti, prodotti dalla reazione di ossido nitrico (NO) con superossido, e nitrosoperossicarbonati, formati dalla reazione di perossinitriti con anidride carbonica. ROS e RNS sono considerati importanti fattori patogenetici in diverse malattie [8]. Tra questi, un ruolo patogenetico particolare è svolto dai radicali liberi, cioè anione superossido e radicale idrossile, che sono molecole caratterizzate da un'elevata reattività chimica dovuta a un singolo elettrone spaiato nell'orbitale esterno.

In alcuni tipi di cellule, come leucociti, cellule endoteliali e mesangiali, fibroblasti, tireociti, ovociti, cellule di Leydig e adipociti, la generazione di ROS potrebbe svolgere ruoli funzionali [9]. Le doppie ossidasi (DUOX), enzimi cruciali per la generazione di perossido di idrogeno, sono essenziali per la sintesi dell'ormone catalizzata dalla perossidasi tiroidea (TPO-) [10]. Nella tiroide sono presenti due ossidasi di tale famiglia (DUOX1 e DUOX2). Funzionano in combinazione con DUOXA1 e DUOXA2, che sono fattori di maturazione che consentono agli enzimi DUOX di traslocare nella membrana delle cellule follicolari ed esercitare la loro attività enzimatica [10]. Inoltre, la NADPH ossidasi 4 (NOX4) [11] è un nuovo sistema di generazione di ROS intracellulare recentemente descritto nella ghiandola tiroidea umana.

Un aumento della produzione di ROS da parte della catena respiratoria derivante dall'aumento della domanda energetica o della disponibilità di substrato [12], come avviene nell'obesità, o nella disfunzione o compromissione mitocondriale, può produrre danni cellulari e contribuire alla fisiopatologia di diverse malattie, come quelle infiammatorie. (es. artrite reumatoide) e malattie cardiovascolari (es. infarto miocardico) [2]. Un ruolo fisiopatologico dei ROS è stato suggerito anche nel diabete mellito, in cui l'ossidazione accompagna la glicazione in vivo e la capacità antiossidante è ridotta, con conseguente aumento della suscettibilità allo stress ossidativo [13].

Diversi meccanismi difensivi che proteggono dal danno dei radicali liberi sono stati caratterizzati in varie localizzazioni cellulari, tra cui il reticolo endoplasmatico, i mitocondri, la membrana plasmatica, i perossisomi e il citosol [2]. Enzimi come la superossido dismutasi (SOD), la catalasi (CAT) e la glutatione perossidasi (GPx) e le proteine ​​leganti i metalli di transizione, come la transferrina, la ferritina e la ceruloplasmina, prevengono la produzione o inattivano rapidamente i radicali liberi. La SOD accelera il processo di dismutazione dell'anione superossido in perossido di idrogeno e ossigeno molecolare che normalmente avviene con una costante di velocità di 10 4 volte inferiore. Il CAT disintossica il perossido di idrogeno trasformandolo in acqua e ossigeno molecolare. GPx partecipa anche alla disintossicazione dal perossido di idrogeno quando i livelli di perossido di idrogeno sono alti. Inoltre, GPx disintossica i perossidi lipidici trasformandoli nei corrispondenti alcoli. “Scavengers” molecole, comprese sia idrosolubili, come albumina, bilirubina, acido ascorbico, urati e tioli, sia liposolubili, come la vitamina E e il coenzima Q10 (CoQ10), le sostanze interrompono la catena lipido-perossidazione reagendo con e neutralizzando i radicali intermedi. L'elevata velocità di diffusione degli scavenger, in particolare di quelli liposolubili nelle membrane biologiche, consente loro di intercettare i radicali e trasformarli in molecole più stabili, arrestando così la catena dei radicali. A volte gli spazzini possono essere rigenerati. Un terzo meccanismo difensivo utilizza processi che rimuovono le molecole danneggiate dall'attacco ossidativo, consentendo la ricostituzione delle strutture normali (ad esempio, fosfolipasi specifiche rimuovono gli acidi grassi perossidati, rendendo possibile la riacilazione enzimatica delle molecole danneggiate) [2].

La produzione di ROS e RNS può avvenire a livello cellulare in risposta al sovraccarico metabolico causato dalla sovrabbondanza di macronutrienti. Inoltre, la disfunzione mitocondriale e lo stress del reticolo endoteliale contribuiscono allo squilibrio metabolico del tessuto adiposo nei pazienti obesi [14, 15]. La generazione di ROS è ulteriormente mantenuta da una risposta infiammatoria, alimentando un circolo vizioso. Questo quadro è peggiore nei bambini pre e postpuberali, perché la pubertà altera alcuni marker infiammatori associati alla disfunzione endoteliale (livelli di adipocitochine, OS e sensibilità all'insulina).

Recenti scoperte suggeriscono che le specie reattive mitocondriali stanno segnalando molecole che mediano la produzione di citochine proinfiammatorie, collegando così OS e infiammazione. Questo argomento è stato ampiamente studiato nelle malattie cardiovascolari [16].

Tuttavia, oltre all'infiammazione, l'OS può essere correlata allo squilibrio ormonale in modo reciproco. Alcuni ormoni influenzano i livelli di antiossidanti, d'altra parte, l'OS può modificare la sintesi, l'attività e il metabolismo degli ormoni. Pertanto, l'OS è correlata sia all'infiammazione sistemica che allo squilibrio ormonale. In particolare, gli ormoni tiroidei svolgono un ruolo importante nella modulazione antiossidante, come dimostrato in diversi in vitro e in vivo studi. Il glutatione ridotto (GSH) è un importante cofattore sia degli enzimi antiossidanti che delle deiodinasi, gli enzimi responsabili della conversione della tiroxina (T4) alla triiodotironina (T3). Inoltre, i livelli plasmatici di piccole molecole antiossidanti, come la vitamina E e il CoQ10, e gli ormoni tiroidei sono strettamente correlati tra loro [2, 17]. Sia l'ipertiroidismo che l'ipotiroidismo hanno dimostrato di essere associati all'OS e casi speciali sono la tiroidite autoimmune o il quadro funzionale della bassa T3 sindrome, osservata nella sindrome da malattia non tiroidea acuta e cronica (NTIS) [17�]. È ancora dibattuto se NTIS rappresenti una risposta adattativa o un vero e proprio ipotiroidismo a livello tissutale. Pertanto, gli studi sull'OS in NTIS sono importanti per acquisire conoscenze sulla fisiopatologia della sindrome stessa.

In questa recensione, esaminiamo in primo luogo le relazioni tra OS e infiammazione. Quindi, presentiamo i dati disponibili sugli ormoni tiroidei e sulla regolazione degli antiossidanti. Riportiamo infine i risultati delle indagini sulle relazioni tra mediatori dell'infiammazione e OS nella NTIS, nel tentativo di ipotizzare un'influenza reciproca tra ipotiroidismo tissutale (come causa primaria o secondaria all'infiammazione) e OS. Pertanto, lo scopo della nostra revisione è discutere e chiarire le relazioni tra ormoni tiroidei e parametri di OS nel contesto delle malattie infiammatorie.


II. Panoramica sull'interruzione del sistema endocrino e sulla salute riproduttiva da una prospettiva clinica

A. Aspetti clinici dell'interruzione del sistema endocrino nell'uomo

Per un medico che si prende cura di un singolo paziente, ci sono numerose sfide nell'accertare il coinvolgimento dell'EDC in un particolare disturbo. Ogni persona ha un'esposizione unica a una varietà di IE sia noti che sconosciuti. Le differenze individuali nel metabolismo e nella composizione corporea creeranno una notevole variabilità nell'emivita e nella persistenza degli IE, nonché nella loro degradazione nei fluidi corporei e nei tessuti. La suscettibilità agli IE può variare in base ai polimorfismi genetici. Inoltre, i disturbi umani sono più probabilmente il risultato di un'esposizione cronica a basse quantità di miscele di IE. La latenza tra l'esposizione agli IE e l'insorgenza di disturbi clinici crea ulteriori sfide quando si tenta di stabilire una relazione a livello di un dato individuo.

Gli studi epidemiologici a livello di popolazione in un paese o in una regione sono fondamentali per allertare i ricercatori sulle tendenze geografiche o secolari nella prevalenza dei disturbi che indicano possibili fattori ambientali. Registri con dati su particolari malattie o donatori di cellule/organi possono fornire preziosi contributi. Ad esempio, l'osservazione di tendenze avverse nella salute riproduttiva maschile insieme al calo del numero di spermatozoi in Danimarca e in altri paesi ha portato all'ipotesi che i contaminanti ambientali siano dannosi per la riproduzione (14). Sfortunatamente, è praticamente impossibile stabilire collegamenti diretti tra tali osservazioni epidemiologiche e l'esposizione a determinate sostanze chimiche. Possono essere informative anche le differenze regionali in alcuni disturbi riproduttivi (infertilità, cancro) che possono essere legate alla contaminazione da composti utilizzati localmente come in agricoltura, incidenti sul lavoro o uso improprio/abuso di prodotti nelle sottopopolazioni (14,15). Infine, un confronto dei disturbi prima e dopo la migrazione in un nuovo ambiente può rivelare l'esposizione e/o la suscettibilità all'esposizione agli IE (16).

Come già accennato, una preoccupazione critica è il potenziale ritardo tra l'esposizione agli IE e la manifestazione di un disturbo clinico. Negli esseri umani, questo periodo può essere di anni o decenni. Nel caso della riproduzione, l'infertilità non può essere valutata fino a quando l'individuo esposto non ha raggiunto una certa età, determinando nuovamente un ritardo tra l'esposizione precoce e la manifestazione di una disfunzione. La pubertà ritardata o precoce non può essere valutata fino a quando questo evento non si verifica effettivamente, sebbene la tempistica della pubertà potrebbe comportare la programmazione molti anni prima durante la vita fetale. È interessante notare che è stata osservata una maggiore probabilità di pubertà precoce in soggetti nati con ritardo della crescita intrauterina (IUGR) (17,18), suggerendo un legame tra programmazione dello sviluppo e maturazione riproduttiva. Come discusso di seguito, lo sviluppo di adenocarcinoma vaginale in donne esposte fetalmente a DES (19) e l'associazione di carcinoma sul posto nel testicolo fetale con lo sviluppo del cancro ai testicoli in età adulta (14,20) sono esempi di collegamenti tra l'ambiente fetale e l'insorgenza di malattie adulte.

Il momento dell'esposizione è fondamentale per la malattia umana perché ci sono periodi critici di sviluppo durante i quali può esserci una maggiore suscettibilità agli interferenti endocrini ambientali. Nei casi in cui l'interruzione è diretta alla programmazione di una funzione, e.G., salute riproduttiva, questo può interferire con l'organizzazione della prima infanzia, seguito da un periodo di latenza, dopo il quale la funzione si attiva e la disfunzione può diventare evidente. Per la funzione riproduttiva sia nell'uomo che negli animali, la vita fetale è più vulnerabile perché ci sono rapidi eventi strutturali e funzionali. I ruoli degli steroidi sessuali nella differenziazione sessuale e degli ormoni tiroidei nello sviluppo del cervello sono di fondamentale importanza in quel momento. La prima vita postnatale è anche un periodo in cui la maturazione è ancora rapida (e.G., il sistema nervoso centrale subisce uno sviluppo significativo in questo momento, compreso l'ipotalamo che controlla la riproduzione vedi Sezione VII). L'organizzazione del controllo neuroendocrino della riproduzione non è completata alla nascita e rimane sensibile all'interazione di steroidi o IE nel neonato come è stato dimostrato per il controllo dell'ovulazione nei roditori. L'allattamento al seno o artificiale potrebbe essere di particolare importanza a causa della capacità del latte umano di concentrare gli IE nel primo e del potenziale elevato apporto di fitoestrogeni nel latte di soia e/o plastificanti nelle lattine contenenti latte nel secondo. È evidente che la base dello sviluppo della malattia dell'adulto è un concetto importante per comprendere l'interruzione endocrina della funzione riproduttiva negli esseri umani.

B. Dimorfismo clinico degli IE sulla riproduzione maschile e femminile

Uno spettro di disturbi nel corso della vita, alcuni dei quali sono sessualmente dimorfici, può essere correlato all'interruzione del sistema endocrino (Tabella 1 ​ 1). ). La differenziazione sessuale maschile è androgeno-dipendente (e potenzialmente estrogeno-dipendente), mentre la differenziazione femminile avviene in gran parte indipendentemente dagli estrogeni e dagli androgeni. Pertanto, si prevede che nei maschi e nelle femmine vengano osservati disturbi diversi a causa degli effetti dell'EDC che nel complesso mimano gli estrogeni e/o antagonizzano gli androgeni.

Tabella 1

Disturbi del sistema riproduttivo umano che potrebbero coinvolgere gli IE nella loro patogenesi: una prospettiva del ciclo di vita sessualmente dimorfico

Fetale/neonataleprepuberalepuberaleAdulto
ProcessiCrescita intrauterinaAdrenarcaGonadarchespermatogenesi
Differenziazione sessuale Ovulazione
Controllo ormonale di prostata, seno, utero e allattamento
Disturbi maschiliIUGR (15)pubarca prematuraTesticoli piccoli e FSH alto (18)Oligospermia (14,20) a
Criptorchidismo (14,20) a Pubertà precoce (25)Cancro testicolare (14,20) a
Ipospadia (14,20) a Pubertà ritardata (25)Iperplasia della prostata (24)
Disturbi femminiliIUGRTelarca prematuro (25)Pubertà precoce centrale secondaria (17,27)Adenocarcinoma vaginale (19,28)
Pubertà precoce periferica (17)PCOS (18,25)Disturbi dell'ovulazione (29)
Pubarca precoce (18)Cicli ovulatori ritardati (17,18)Malattia mammaria benigna (29,31)
Cancro al seno (30,31)
Fibromi uterini (29)
Allattamento disturbato (29)

Nel maschio (Tabella 2 ​ 2), è stato proposto che il criptorchidismo, l'ipospadia, l'oligospermia e il cancro ai testicoli siano collegati alla sindrome da disgenesia testicolare (TDS) derivante da uno sviluppo testicolare prenatale disturbato (14,21). Tali collegamenti sono importanti perché potrebbero significare che diversi disturbi si verificano in diversi periodi della vita in un singolo individuo a seguito dell'esposizione a un dato EDC (o miscela) in un particolare periodo. I dati epidemiologici relativi alla TDS con perturbatori ambientali sono indiretti e mancano ancora prove dirette del coinvolgimento degli EDC nella patogenesi della TDS nell'uomo (vedi Sezione V). Nel roditore, invece, si può osservare una condizione simile alla TDS dopo l'esposizione fetale agli ftalati (20), e la ridotta distanza anogenitale osservata nel ratto (22) è stata osservata in un recente studio epidemiologico su neonati maschi umani (23). Diversi studi hanno mostrato una forte associazione di basso peso alla nascita con ipospadia e criptorchidismo, suggerendo che hanno un determinante comune (15).

Tavolo 2

Effetti di alcuni IE specifici sul sistema riproduttivo maschile

EDCAnimali ed effetti espostiPossibile traduzione alla condizione clinicaPotenziali meccanismi
VinclozolinRatto fetale: ipospadia (36) testicoli ritenuti, prepuberale (37) pubertà ritardata (38), malattia della prostata tra le generazioni successive (34) Epigenetica: alterata metilazione del DNA nelle linee cellulari germinali (12,34)
DESRatti fetali: ipospadia, criptorchidismo, micropene, aumentata suscettibilità trasmessa ai tumori maligni (28)Ipospadia, criptorchidismo, micropene, cisti dell'epididimo (28)Aumento dell'espressione di ERα nell'epididimo (43))
Fattore insulino-simile 3 ridotto (465
DDTRatti adulti: diminuzione della fertilità (466)criptorchidismo
DDE criptorchidismo
ftalatiDistanza anogenitale ridotta (22)Distanza anogenitale ridotta (23) e funzione delle cellule di Leydig, ipospadiaRidotta sintesi del testosterone (468)
Criptorchidismo (467)Criptorchidismo (14,20)
OligospermiaFertilità ridotta (14,20)
PCBRatto fetale: diminuzione della spermatogenesi, pubertà ritardataLunghezza del pene ridotta, maturazione sessuale ritardata, fertilità ridotta
Fetale: cancro ai testicoli
BPAAumento delle dimensioni della prostata (469) Aumento dell'espressione di ERα nell'ipotalamo (42)
Sviluppo aberrante della prostata e dell'uretra (470)Aumento dell'espressione di AR nella prostata (469)
Cancro alla prostata (122)
Aumento della distanza anogenitale Alterazione dello stroma periduttale nella prostata (471)

Altre patologie nei maschi sono legate all'esposizione a EDC. L'iperplasia della prostata è stata descritta dopo l'esposizione al BPA (24). Nell'adolescenza, i ragazzi nati con IUGR hanno testicoli piccoli e livelli sierici elevati di FSH, insieme a bassi livelli di inibina B (18) che potrebbero essere correlati ad alcuni dei disturbi TDS. Sono stati riportati dati divergenti sugli effetti degli IE sul timing puberale nel maschio (25).

Nella femmina (Tabella 3 ​ 3), ), è stato riportato telarca prematuro in ragazze esposte a ftalati (26), sebbene questi dati debbano essere replicati. La precocità sessuale presumibilmente di origine periferica inizialmente e secondariamente centrale potrebbe essere correlata all'esposizione all'insetticida DDT nelle ragazze migranti per adozione internazionale (17). Un meccanismo neuroendocrino è suggerito da esperimenti in un modello di roditore (27) (vedi Sezione VII). Un'associazione tra pubarca prematura e disturbi ovulatori con gli IE è suggerita indirettamente dai legami con IUGR alla nascita e sindrome metabolica nell'età adulta (18).

Tabella 3

Effetti di alcuni IE specifici sul sistema riproduttivo femminile

EDCAnimali ed effetti espostiPossibile traduzione alla condizione clinicaPotenziali meccanismi
VinclozolinRatto fetale: disturbi multisistemici inclusi i tumori (12) Epigenetica: alterata metilazione del DNA nella linea cellulare germinale (12) ridotta espressione di ERα nell'utero (44)
DESTopo fetale: suscettibilità trasmessa ai tumori maligni (39)Adenocarcinoma vaginale nelle figlie di donne trattate con DES durante la gravidanza (19)
DDT/DDERatto femmina immaturo: precocità sessuale (27)Pubertà precoce e precoce (17)Effetto neuroendocrino attraverso i recettori degli estrogeni, i recettori kainati e gli AhR (27)
Ridotta fertilità nelle figlie di donne esposte (472)
㰕 anni: aumento del rischio di cancro al seno
BPASviluppo del dotto mammario inibito e aumento della ramificazione (145)aborti spontaneiInibizione dell'attività apoptotica nella mammella (145)0Ϫumento del numero di cellule epiteliali positive al recettore del progesterone0>Ridotta inattivazione della sulfotransferasi dell'estradiolo (45,46)0Ϫttivazione non genomica di ERK1/2 (476)
Aumento della densità della ghiandola mammaria, aumento del numero di estremità terminali (146)
Peso ridotto della vagina (473)
Stimolazione endometriale (473)
Pubertà precoce (474.475)
PCBRatto fetale e postnatale precoce: effetti neuroendocrini in due generazioni e cambiamenti comportamentali (296.477) Azioni sui recettori degli estrogeni, recettori dei neurotrasmettitori
diossineRatto fetale: alterato sviluppo del seno e maggiore suscettibilità al cancro mammario (478) Inibizione della cicloossigenasi2 tramite AhR (479)
Ratto puberale precoce: ovulazione bloccata
ftalati Telarca prematuro (25)

Nella femmina adulta, la prima evidenza di disturbi endocrini è stata fornita quasi 40 anni fa attraverso osservazioni di adenocarcinoma vaginale non comune in figlie nate 15� anni prima da donne trattate con il potente estrogeno sintetico DES durante la gravidanza (19). Successivamente, gli effetti ei meccanismi del DES sono stati confermati in modelli animali (28). Pertanto, solide osservazioni cliniche insieme a dati sperimentali supportano il ruolo causale del DES nei disturbi riproduttivi femminili. Tuttavia, il legame tra disturbi come la pubarca prematura e gli IE è finora indiretto e debole, basato sull'associazione epidemiologica sia con IUGR che con disturbi ovulatori. Le implicazioni degli IE sono state proposte in altri disturbi del sistema riproduttivo femminile, inclusi disturbi dell'ovulazione e dell'allattamento, malattie mammarie benigne, cancro al seno, endometriosi e fibromi uterini (29,30,31,32).

C. Evidenza sperimentale e clinica di IE e potenziali meccanismi

Nelle Tabelle 2 ​ 2 e 3 ​ 3, sono elencate alcune osservazioni sperimentali e cliniche di sistemi riproduttivi disturbati per gli IE selezionati. L'evidenza degli studi epidemiologici sull'uomo è parziale e indiretta (vedi Sezione V). Gli studi meccanicistici sono eticamente e praticamente molto limitati negli esseri umani e devono basarsi su dati ottenuti utilizzando esperimenti su animali (in vivo e in vitro modelli), sebbene questi modelli possano avere limitazioni. Studi clinici e sperimentali correlano gli effetti del DES in modo abbastanza convincente in entrambi i sessi. Nel maschio, studi sui roditori che utilizzano ftalati e, in misura minore, PCB modellano il TDS in tutto o in parte. Nella femmina, alcuni studi sui roditori sono coerenti con il coinvolgimento di DDT/diclorodifenildicloroetilene (DDE) nella precocità sessuale.

Le considerazioni che seguono enfatizzano alcuni dei concetti che emergono dai dati disponibili.

1. Ereditabilità

Ci possono essere effetti transgenerazionali degli IE dovuti a mutazioni evidenti o a modificazioni più sottili dell'espressione genica indipendenti dalla mutazione (io.e., effetti epigenetici). Gli effetti epigenetici degli IE includono la trasmissione dipendente dal contesto (e.G., il fattore causale persiste tra le generazioni Rif. 33) o meccanismi dipendenti dalla linea germinale (io.e., la stessa linea germinale è interessata Rif. 12, 34 e 35). Un esempio di trasmissione germinale di un tratto epigeneticamente modificato è mostrato in un modello di ratto per il fungicida vinclozolina e si manifesta con una maggiore probabilità di disordini metabolici, tumori e disfunzioni riproduttive nelle prossime quattro generazioni (12,34,35,36, 37,38). Nel caso del DES, ci sono osservazioni sia umane che sperimentali che indicano l'ereditarietà (19,28,39).

2. Diversità e complessità dei meccanismi

Gli EDC spesso agiscono attraverso più di un meccanismo. Alcuni EDC hanno proprietà steroidee miste: per esempio, un singolo EDC può essere sia estrogenico che antiandrogeno. Gli EDC possono essere scomposti o metabolizzati per generare sottoprodotti con proprietà diverse. Ad esempio, l'agonista dell'estrogeno DDT viene metabolizzato nell'antagonista degli androgeni DDE (27). The balance between estrogenic and androgenic properties of EDCs can be biologically significant because reproduction of both sexes involves an interplay of androgens and estrogens. In humans, early breast development occurs in girls with a highly active variant of CYP3A4, a cytochrome p450 enzyme involved in inactivating testosterone (40), and premature thelarche occurs with antiandrogenic phthalates (25). Similar androgen-estrogen interactions have been reported in DES-treated rats in which reduced androgen secretion or action sensitized the animals to the estrogenic effects of DES (41). Moreover, many organs are targeted by sex steroids and are thereby vulnerable to endocrine disruption, including the hypothalamic-pituitary-gonadal system, breast, uterus, cervix, vagina, brain, and nonreproductive tissues such as bone, muscle, and skin (Fig. 1 ​ 1). ). In the case of humans, a peripheral effect in the reproductive system (e.G., breast development) can result from direct EDC effects (peripheral puberty) and/or endogenous estrogen increase through premature neuroendocrine maturation (central puberty) (17,27), but these may be difficult to distinguish. For instance, EDC effects can involve altered ERα expression in hypothalamus (42) and epididymis (43) or uterus (44). Along with the direct influence of EDCs on estrogen or androgen actions, they can affect endogenous steroid production through negative and positive feedback, effects that may differ depending on developmental stage. Also, there are multiple levels of interactions with steroid action (receptor or promoters), synthesis (e.G., aromatase stimulation by atrazine), and metabolism [e.G., sulfotransferase (45)]. Finally, there are coexisting mechanisms not directly mediated at the hypothalamic-pituitary-gonadal (HPG) system. For instance, reproductive dysfunction can result from thyroid disruption (46) or nonspecific interference of reduced energy intake (47).

3. Limits of translational models

Il in vivo animal models may be difficult to extrapolate to humans for several reasons, including species differences in ontogeny of reproductive system and functions, differences in metabolism of sex steroids, difficulty in estimating exposure to mixtures, and variable body burdens. As already mentioned, exposure to EDCs is complex. For example, mixtures are likely to be the usual form of exposure to EDCs, but they are difficult to approximate in experimental models. Moreover, the effects may not be additive nevertheless, a combination of low doses of substances that individually are inactive may result in a biological perturbation (48). Despite these limitations, considering the substantial conservation of endocrine and reproductive processes across species, it is certainly reasonable to use animal models for understanding human processes, as long as these potential differences are taken into account.


Rhamnolipids as biosurfactants from renewable resources: Concepts for next-generation rhamnolipid production

Marius Henkel , . Rudolf Hausmann , in Process Biochemistry , 2012

4.3 Theoretical rhamnolipid yields for different renewable substrates

Table 3 shows the energetically possible maximum substrate conversion rates for the most important renewable substrates for rhamnolipid production based on ATP balance of the P. aeruginosa PAO1 metabolic pathway [109,110] (see Supplemental Table 1 for details on calculation of ATP balancing). The energy balances for the substrate conversion yields are based on the assumption that the respective organism will be a next-generation rhamnolipid-producing microorganism as was discussed above. Furthermore, it was assumed that the producing cells spend all the biochemical energy for the product formation. Compared with current market prices of 1–3 USD/kg of alkyl polyglycosides (APGs) [111] , which are chemically synthesized from vegetable oils and sugars, it can be concluded that with the help of the discussed engineering methods, an economically viable rhamnolipid production process is in the not so distant future. Especially carbohydrates derived from lignocellulosic material, with the highest world production rate of 500 million tons/year of all investigated substrates and production costs of 0.11€/kg rhamnolipid ( Table 3 ), may be successful substrates for the production of rhamnolipids, if an appropriate strain for the utilization of both C6 and C5 sugars is used, as discussed within this review. Rubber grade fatty acids, with the lowest price between 0.06 and 0.08€/kg rhamnolipid may also be suitable for large-scale rhamnolipid production. However, as discussed in the previous sections of this review, fatty acids are also used for other industrial processes, and therefore, the production of rhamnolipid from fatty acids as such, will be in direct competition to other applications.

Tabella 3 . World production rates, current market prices and theoretical substrate conversion rates for renewable feedstocks possibly applicable for industrial biotechnology. Production costs reflect raw material costs per produced rhamnolipid (assuming only Rha2-C10-C10 as product). Maximum theoretical yields were calculated using average raw material compositions as indicated, disregarding energy cost for transport/uptake into the cytosol. Prices, %-content and world production rates are according to [111,115–123] and were obtained in October 2011. Theoretical maximum rhamnolipid yields were estimated assuming energy-limitation, no by-products, no cell-growth and the absence of other limiting factors (e.g. oxygen limitation, carbon limitation, redox-equivalents) and disregarding maintenance metabolism [124,125] . Details on the calculation of theoretical yields are available in the online version of the article as supplemental material.

SubstratoRaw material (content)World production rate of raw material (million tons/year)Raw material price (€/ton)massimo yield (g RL/g substrate)Substrate costs (€/kg RL)
Sucrose (glc, fru)Sugar cane (100%)1404760.550.87
Sucrose (glc, fru)Molasses (60%)51180
220
0.550.55
0.67
Cellulose (glc)Lignocelluloses (45%)500400.520.17
GlucosioVegetable starch (100%)303000.520.58
Lactose (gal, glc)Dry whey animal feed (25%)48270.542.04
Hemicellulose (ara, xyl)Lignocellulose (25%)500400.510.31
Lignocellulose (CL, HL)Lignocellulose (45 + 25%)500400.52
0.51
0.11
GlycerolCrude, from biodiesel (80%)1100
250
0.590.21
0.53
GlycerolipidVegetable oils (varies in FA composition)125700
900
1.250.56
0.72
Acido grassoStearic acid (99%)80
100
1.260.06
0.08

Genes involved in neuroendocrine tumor biology

The fascinating, but often unpredictable, biology of neuroendocrine tumors (NETs) make the management of these malignancies a real challenge. The more recent development of high-throughput genomic and proteomic techniques, have opened a window to an increased knowledge of the biology of NETs. This review will discuss genes thought to play a role in the context of NE tumor biology, with particularly attention to those that may be potential new diagnostic and prognostic markers, as well as therapeutic targets. NETs constitute a heterogeneous group of neoplasm that may arise in virtually every topographic localization in the body, as a consequence of malignant transformation of various types of NE cells. Since NETs arising in the gastroenteropancreatic (GEP) or bronchopulmonary system are by far the most common, this review focuses on these entities, but lines are drawn to other NETs as well. Although large-scale gene expression analysis undoubtly have raised interesting new hypothesis concerning genes thought to play a role in tumor biology, discrepancies observed between studies and various platforms used, emphasizes the need to not only standardize the way microarray data are reported, but also to introduce standards in sample taking, processing and study design. In addition, the recognition of the complexity of the human proteome, with regard to generation of multiple isoforms from one gene, has created additional challenges. However, some goals have been reached already, as new knowledge has been translated into development of novel promising therapeutics.

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B.S. in Biomedical Sciences to M.S. Degree in Nuclear Medicine Technology Fast Track

Qualified BMD juniors must have an overall GPA of 3.0 and a science GPA of 3.25, and must have a demonstrated interested in Nuclear Medicine Technology. In consultation with the NMT Admissions Coordinator and BMD advisor, BMD students admitted to the Nuclear Medicine Technology Fast Track must complete all required NMT prerequisites, and will take selected graduate level courses to meet BMD degree or elective requirements. For more information, contact the Program Director for Nuclear Medicine Technology or the BMD adviser.


This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (Grant No. 32030046 and 81827901 and 32000716).

Affiliazioni

Chinese Academy of Science Key Laboratory of Brain Function and Diseases, School of Life Sciences, Division of Life Sciences and Medicine, University of Science and Technology of China, Hefei, 230026, China

Yu Wang, Pu Hu, Qinghong Shan, Chuan Huang, Zhaohuan Huang, Peng Chen & Jiang-Ning Zhou

Center for Excellence in Brain Science and Intelligence Technology, Chinese Academy of Sciences, Shanghai, 200031, China

Anan Li, Hui Gong & Jiang-Ning Zhou

Britton Chance Center for Biomedical Photonics, Wuhan National Laboratory for Optoelectronics, MoE Key Laboratory for Biomedical Photonics, School of Engineering Sciences, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, 430074, China


Trattamento

The mainstays of initial treatment for tendinopathy are activity modification, relative rest, pain control, rehabilitative exercise, and protection (Table 3) .3 , 4 , 13 – 15 , 21 – 46 It is important for the patient to understand that it may take more than six months for complete symptom resolution.1 , 47 Early initiation of selective and specific rehabilitative exercises is beneficial because appropriate tendon loading is critical for healing, which is why relative rest—not total rest—is recommended.4 , 47 Cryotherapy with ice reduces pain in chronic tendinopathy, possibly by decreasing the neovascularization process, and is widely used as a simple and low-cost remedy with few adverse effects.28 , 29

Summary of Treatments for Chronic Tendon Injuries

Reduces strain on painful tissue

First-line treatment used as control in some studies

Few risks time required may not be acceptable (e.g., missed work or competition)

Reduces strain on surrounding muscle groups can also be a form of rest

Evidence varies for location and type of brace21 – 24

Prolonged immobilization can lead to stiffness and atrophy should be used in combination with physical therapy

Better than rest alone and equal to NSAIDs for short-term treatment of chronic tendinopathy25 similar to physical therapy and NSAIDs for rotator cuff tendinopathy without impingement26 short-term benefit (less than six months) for lateral epicondylitis27

Local pain and atrophy, skin depigmentation, rare risk of tendon rupture repeated injections are more harmful than a single injection27

Anti-inflammatory effects direct application over tendon or ice cup massage

Few studies for chronic tendinopathy28 – 30

Loading tendon to promote structural remodeling and repair

Good evidence of benefit for midsubstance Achilles tendinopathy, rotator cuff tendinopathy, lateral epicondylitis, and patellar tendinopathy 14 , 15 , 25 , 30 , 31

Few risks if guided by a physical therapist, barriers may include cost, transportation, and time off work

Extracorporeal shock wave therapy

Microsecond pressure pulses of energy directed at 2- to 8-mm areas electrohydraulic, electromagnetic, or piezoelectric source therapeutic mechanism unknown

Good evidence for high-dose energy-focused therapy for plantar fasciitis, greater trochanteric pain syndrome, and calcific rotator cuff tendinopathy, but not noncalcific rotator cuff tendinopathy or lateral epicondylitis 25 , 32

Noninvasive adverse effects are rare but include pain and risk of tendon injury equipment is expensive

Anti-inflammatory and analgesic effects unclear why NSAIDs are effective because chronic tendinopathy is a degenerative and noninflammatory process

Some benefit for short-term treatment of chronic tendinopathy, but evidence wanes as treatment duration increases, which may represent more refractory cases inexpensive and patient controlled3 , 4 , 13 , 25

Gastrointestinal, renal, and cardiovascular risks with long-term use

Platelet-rich plasma injections

Platelets produce growth factors that are beneficial to tissue repair and regrowth activity is limited after the procedure with physical therapy𠄽riven protocol

Cochrane review showed no functional benefits compared with placebo, dry needling, whole blood, or no intervention, but a subgroup of studies showed short-term benefit for pain33 a meta-analysis showed no benefits, but protocol was not standardized34 a meta-analysis found benefit when leukocyte-rich platelet-rich plasma was used with ultrasound guidance35 two randomized controlled trials showed no benefit for Achilles tendinopathy36 , 37 some experts think benefit might be derived from dry needling/fenestration alone38

Often not covered by insurance can be expensive and painful

High-frequency, low-power ultrasound similar to imaging ultrasonography, but beams are focused on a small area rather than spread for visualization39 causes cavitation (creation of small gas bubbles) and acoustic streaming (eddying of fluids near vibrating structures), which affect energy across cell membranes thought to stimulate metabolic processes that accelerate growth factor and collagen synthesis and repair (mediates inflammatory process)40

Some benefit for lateral epicondylitis and calcific rotator cuff tendinopathy systematic review showed no benefit for noncalcific rotator cuff tendinopathy39 , 41

Enhances collagen synthesis and other relevant healing factors many studies used one-fourth of a 5-mg patch

Improves pain with activity conflicting evidence for pain at rest no effect on pain duration for chronic tendinopathies25 , 42

Contact dermatitis, headaches takes time to be effective

Debridement with irrigation and suction removes diseased tendon ultrasonography is used to identify areas of disease similar to surgical debridement but is performed in the office with a small incision

Case series showed benefit for lateral epicondylitis43 , 44 chart review showed benefit for insertional Achilles tendinopathy45

Limited case studies show adverse effects (e.g., tendon rupture) or evidence of tendon injury due to the procedure46

NSAIDs = nonsteroidal anti-inflammatory drugs.

Information from references 3 , 4 , 13 – 15, and 21 – 46 .

Summary of Treatments for Chronic Tendon Injuries

Reduces strain on painful tissue

First-line treatment used as control in some studies

Few risks time required may not be acceptable (e.g., missed work or competition)

Reduces strain on surrounding muscle groups can also be a form of rest

Evidence varies for location and type of brace21 – 24

Prolonged immobilization can lead to stiffness and atrophy should be used in combination with physical therapy

Better than rest alone and equal to NSAIDs for short-term treatment of chronic tendinopathy25 similar to physical therapy and NSAIDs for rotator cuff tendinopathy without impingement26 short-term benefit (less than six months) for lateral epicondylitis27

Local pain and atrophy, skin depigmentation, rare risk of tendon rupture repeated injections are more harmful than a single injection27

Anti-inflammatory effects direct application over tendon or ice cup massage

Few studies for chronic tendinopathy28 – 30

Loading tendon to promote structural remodeling and repair

Good evidence of benefit for midsubstance Achilles tendinopathy, rotator cuff tendinopathy, lateral epicondylitis, and patellar tendinopathy 14 , 15 , 25 , 30 , 31

Few risks if guided by a physical therapist, barriers may include cost, transportation, and time off work

Extracorporeal shock wave therapy

Microsecond pressure pulses of energy directed at 2- to 8-mm areas electrohydraulic, electromagnetic, or piezoelectric source therapeutic mechanism unknown

Good evidence for high-dose energy-focused therapy for plantar fasciitis, greater trochanteric pain syndrome, and calcific rotator cuff tendinopathy, but not noncalcific rotator cuff tendinopathy or lateral epicondylitis 25 , 32

Noninvasive adverse effects are rare but include pain and risk of tendon injury equipment is expensive

Anti-inflammatory and analgesic effects unclear why NSAIDs are effective because chronic tendinopathy is a degenerative and noninflammatory process

Some benefit for short-term treatment of chronic tendinopathy, but evidence wanes as treatment duration increases, which may represent more refractory cases inexpensive and patient controlled3 , 4 , 13 , 25

Gastrointestinal, renal, and cardiovascular risks with long-term use

Platelet-rich plasma injections

Platelets produce growth factors that are beneficial to tissue repair and regrowth activity is limited after the procedure with physical therapy𠄽riven protocol

Cochrane review showed no functional benefits compared with placebo, dry needling, whole blood, or no intervention, but a subgroup of studies showed short-term benefit for pain33 a meta-analysis showed no benefits, but protocol was not standardized34 a meta-analysis found benefit when leukocyte-rich platelet-rich plasma was used with ultrasound guidance35 two randomized controlled trials showed no benefit for Achilles tendinopathy36 , 37 some experts think benefit might be derived from dry needling/fenestration alone38

Often not covered by insurance can be expensive and painful

High-frequency, low-power ultrasound similar to imaging ultrasonography, but beams are focused on a small area rather than spread for visualization39 causes cavitation (creation of small gas bubbles) and acoustic streaming (eddying of fluids near vibrating structures), which affect energy across cell membranes thought to stimulate metabolic processes that accelerate growth factor and collagen synthesis and repair (mediates inflammatory process)40

Some benefit for lateral epicondylitis and calcific rotator cuff tendinopathy systematic review showed no benefit for noncalcific rotator cuff tendinopathy39 , 41

Enhances collagen synthesis and other relevant healing factors many studies used one-fourth of a 5-mg patch

Improves pain with activity conflicting evidence for pain at rest no effect on pain duration for chronic tendinopathies25 , 42

Contact dermatitis, headaches takes time to be effective

Debridement with irrigation and suction removes diseased tendon ultrasonography is used to identify areas of disease similar to surgical debridement but is performed in the office with a small incision

Case series showed benefit for lateral epicondylitis43 , 44 chart review showed benefit for insertional Achilles tendinopathy45

Limited case studies show adverse effects (e.g., tendon rupture) or evidence of tendon injury due to the procedure46

NSAIDs = nonsteroidal anti-inflammatory drugs.

Information from references 3 , 4 , 13 – 15, and 21 – 46 .

REHABILITATIVE EXERCISE

Rehabilitative exercise is the cornerstone of tendinopathy treatment. It focuses first on returning to a normal pain-free range of motion, then on increasing strength. Therapy consists of eccentric exercises ( Figure 4 2 and Figure 5 2 ) , which consist of loading a muscle and tendon as they are being lengthened, and/or concentric exercises, which consist of loading while the muscle and tendon shorten. Although eccentric exercises are preferred in the treatment of some tendinopathies, there is no clear consensus on a specific rehabilitation program, and most programs consist of a combination of eccentric and concentric exercises.48

Eccentric exercises for midsubstance Achilles tendinopathy. (A) Patients begin with a straight leg and the ankle in flexion. (B) The ankle of the injured leg is then lowered to full dorsiflexion and returned to its original position with the assistance of the uninjured leg. (C) The exercise is repeated with the knee bent to approximately 45 degrees.

Reprinted with permission from Childress MA, Beutler A. Management of chronic tendon injuries . Sono un medico di famiglia. 201387(7):488 .

Eccentric exercises for midsubstance Achilles tendinopathy. (A) Patients begin with a straight leg and the ankle in flexion. (B) The ankle of the injured leg is then lowered to full dorsiflexion and returned to its original position with the assistance of the uninjured leg. (C) The exercise is repeated with the knee bent to approximately 45 degrees.

Reprinted with permission from Childress MA, Beutler A. Management of chronic tendon injuries . Sono un medico di famiglia. 201387(7):488 .

Eccentric exercises for the patellar tendon. (A) Patients are instructed to begin in an extended position and (B) to slowly bend the knees to approximately 45 degrees, then return to an extended position.

Reprinted with permission from Childress MA, Beutler A. Management of chronic tendon injuries . Sono un medico di famiglia. 201387(7):488 .

Eccentric exercises for the patellar tendon. (A) Patients are instructed to begin in an extended position and (B) to slowly bend the knees to approximately 45 degrees, then return to an extended position.

Reprinted with permission from Childress MA, Beutler A. Management of chronic tendon injuries . Sono un medico di famiglia. 201387(7):488 .

NSAIDS, CORTICOSTEROIDS, AND TOPICAL NITROGLYCERIN

Although tendinopathy is a degenerative noninflammatory process, corticosteroids and nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are commonly used in its treatment.1 , 2 NSAIDs can be administered orally or topically and have benefit with short-term use (seven to 14 days). Risks of long-term use include gastrointestinal bleeding, impaired renal function, and mildly increased risk of cardiovascular disease.3 , 4 , 13 A single peritendinous corticosteroid injection is as effective as NSAIDs for acute pain relief, but repeated injections may worsen chronic pain and result in tendon rupture. 3 , 4 , 13 Many clinicians perform tendon fenestration with corticosteroid injections. This involves rapidly moving the needle throughout the area of injured tendon to create microtrauma, which increases bleeding and recruits local regenerative factors. Fenestration is effective as a solo technique.38 It differs from dry needling, in which a thin needle is placed directly into a thickened or painful area of tendon or muscle (found by palpation, not ultrasonography). Dry needling also is an effective treatment and can be performed with or without electrical stimulation.49 Daily application of topical nitroglycerin (usually administered as one-fourth of a 5-mg patch) can improve strength and decrease pain with activity. Although risks include headaches and localized skin reactions, topical nitroglycerin is a useful option for primary care physicians in cases of refractory tendinopathy.42

OTHER TREATMENTS

Extracorporeal shock wave therapy is another nonsurgical option that can be considered for the treatment of refractory tendinopathy. Studies have shown that it has similar effectiveness as traditional physiotherapy, eccentric exercises, corticosteroid injections, platelet-rich plasma injections, and surgery. 50 , 51 Table 3 reviews other treatment options and the evidence to support their effectiveness.3 , 4 , 13 – 15 , 21 – 46 Some techniques that are not included in the table have limited evidence but are low risk (e.g., deep tissue massage, iontophoresis, phonophoresis), whereas others (e.g., stem cells or other orthobiologics) are more invasive and costly, or have unclear evidence of effectiveness.25 , 52

SURGERY

Depending on the anatomic location, 10% to 45% of patients with tendinopathy will not improve with conservative management.53 There is no firm timeline for when to refer them for surgery, but it is reasonable after three to six months of conservative treatment when there has been little or no improvement.53 , 54


Affiliazioni

Graduate Program in Cell and Structural Biology, Institute of Biology, University of Campinas - UNICAMP, Campinas, SP, Brazil

Fabíola C Toledo & Juliana E Perobelli

Department of Morphology, Institute of Biosciences, UNESP - Universidade Estadual Paulista, Botucatu, SP, Brazil

Fabíola C Toledo, Juliana E Perobelli, Flávia PC Pedrosa & Wilma DG Kempinas

Department of Morphology, Stomatology and Physiology, School of Dentistry, University of São Paulo - USP, Ribeirão Preto, SP, Brazil


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