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Perché i cambiamenti nel precarico non causano cambiamenti nella pressione telesistolica?

Perché i cambiamenti nel precarico non causano cambiamenti nella pressione telesistolica?


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Sto cercando di capire perché i cambiamenti nel precarico non causino cambiamenti concomitanti nella pressione telesistolica. Se si dispone di un miglioramento del precarico di quanto questo dovrebbe portare ad un aumento della gittata cardiaca ... un aumento della gittata cardiaca a una frequenza cardiaca costante, penso che porterebbe ad un aumento della pressione sistolica finale. Perché questo non si verifica?


Il precarico è definito come il volume di sangue che allunga il ventricolo alla fine della diastole. Pertanto, quando viene aumentato il precarico, viene aumentato il volume telediastolico. In termini più semplici, c'è più sangue nel cuore appena prima della contrazione. Anche se c'è più sangue che viene espulso dal ventricolo durante la sistole (cioè c'è un aumento della gittata sistolica), l'aumento del precarico da solo non influenzerà il volume o la pressione sistole finale.

Quando il precarico viene aumentato mentre il postcarico e l'inotropia sono mantenuti costanti, le fibre del muscolo cardiaco si accorciano ancora alla stessa lunghezza. Ciò significa che il volume telesistolico è invariato, quindi la pressione telesistolica è invariata. Questo è meglio visualizzato da un ciclo pressione-volume. Nel primo esempio del diagramma sottostante, puoi vedere che la pressione sistolica e il volume di fine sistolica al punto 3 sono invariati con un precarico aumentato:

Poiché la gittata cardiaca è uguale al prodotto della gittata sistolica e della frequenza cardiaca, all'aumentare del precarico la gittata cardiaca aumenta a causa dell'aumento della gittata sistolica. Il motivo per cui la pressione telesistolica rimane invariata con l'aumento della gittata cardiaca è perché il volume telediastolico è aumentato.


Precarico, Postcarico e Contrattilità

precarico è lo stiramento iniziale dei miociti cardiaci (cellule muscolari) prima della contrazione. È correlato al riempimento ventricolare.

Postcarico è la forza o il carico contro cui il cuore deve contrarsi per espellere il sangue.

contrattilità è la forza intrinseca del muscolo cardiaco indipendente dal precarico, ma una variazione del precarico influenzerà la forza di contrazione.

Il postcarico è il ‘carico’ contro il quale il cuore deve pompare. Il postcarico diminuisce quando la pressione aortica e la resistenza vascolare sistemica diminuiscono attraverso la vasodilatazione.

La diminuzione del postcarico influenzerà i numeri Doppler in diversi modi. La velocità di picco (PV) può aumentare poiché il cuore trova più facile pompare contro pressioni decrescenti. Ciò influenzerà anche i tempi di flusso corretti (FTc), poiché la durata del flusso sanguigno aortico aumenterà al diminuire del postcarico.

Scarsa funzione ventricolare sinistra

La forma d'onda seguente mostra la risposta a un inotropo positivo. Nella prima schermata (a sinistra), il paziente aveva una forma d'onda del flusso "arrotondata", con una velocità di picco (PV) e un volume sistolico (SV) bassi, che probabilmente indicavano un'insufficienza ventricolare sinistra. Il paziente non era reattivo ai fluidi e dopo la somministrazione di un inotropo positivo, sia il PV che l'SV aumentano (screenshot a destra).​

Resistenza vascolare sistemica

La resistenza vascolare sistemica (SVR) è la resistenza al flusso sanguigno offerta da tutta la vascolarizzazione sistemica [2]. Un aumento della SVR dipende dal grado di stimolazione simpatica che a sua volta dipende dal grado di attivazione simpatica, dalla reattività del sistema vascolare, dal numero di letti vascolari coinvolti e dalla relativa disposizione in serie e parallela di questi letti tra loro. Anche i cambiamenti nella viscosità del sangue influiscono sulla SVR.

L'SVR è un indicatore inaffidabile del postcarico ventricolare sinistro [2] poiché riflette solo il tono vasomotorio periferico e non la forza della parete sistolica ventricolare sinistra. Cambiamenti discordanti nel postcarico ventricolare sinistro e SVR possono verificarsi durante gli interventi farmacologici, come mostrato da Lang et al. Concludono che “Nel contesto clinico, i cambiamenti nella SVR non riflettono necessariamente le condizioni di carico ventricolare sinistro poiché la vera misura del postcarico ventricolare deve considerare l'interazione di fattori interni ed esterni al miocardio.”


Effetto della PEEP sul precarico

Ecco una rappresentazione idrodinamica grezza della circolazione intratoracica (beh, tutto fino alle vene polmonari, comunque). Le pressioni sono tutte in cm H2O per facilitare il confronto con la pressione respiratoria, anche se convenzionalmente la pressione del sangue viene misurata in millimetri di mercurio.

La PEEP è essenzialmente una pressione intratoracica positiva di fine espirazione. Questo influenza il ritorno del sangue venoso al cuore.

In un paziente leggermente sotto riempito, il ritorno venoso è ancora adeguato in assenza di PEEP, perché la CVP è ancora superiore alla pressione toracica (prevalentemente) negativa.

In effetti, con l'ispirazione, quella pressione diventa ancora più negativa e il sangue viene attivamente risucchiato nel petto.

nora aggiungiamo 7 cmH2O di PEEP.

La PEEP è superiore alla CVP e il ritorno venoso è compromesso. All'eco, l'atrio destro e l'IVC appariranno collassati.

Questa diminuzione del precarico si tradurrà in una diminuzione della gittata cardiaca.

Ovviamente, è possibile regolare questo effetto aumentando il CVP in altre parole, è possibile somministrare liquidi al paziente e aspettarsi una diminuzione degli effetti emodinamici correlati alla pressione positiva.

Al contrario, puoi utilizzarlo come strumento diagnostico e supporre che il paziente in cui la PEEP produce instabilità emodinamica sia un paziente poco riempito.

Questi sono diagrammi troppo semplificati. Infatti, la PEEP non viene trasmessa direttamente al sistema venoso. In un polmone con compliance normale, non più del 25% della PEEP viene trasmessa alle vene centrali. Ma per quanto piccolo, c'è ancora un effetto. E ovviamente nessuno in terapia intensiva ha polmoni normalmente conformi.


In che modo i vasodilatatori riducono il precarico?

Azioni cardiovascolari primarie Dilatazione venosa riduce pressione venosa e diminuisce ventricolare precarico. Questo riduce stress della parete ventricolare e richiesta di ossigeno da parte del cuore, migliorando così il rapporto domanda/offerta di ossigeno.

  1. Diminuzione della pressione sanguigna venosa, più comunemente derivante da un ridotto volume sanguigno (ad es. emorragia) o dalla gravità che causa l'accumulo di sangue negli arti inferiori quando si sta in piedi.
  2. Contrazione atriale alterata che può derivare da aritmie atriali come la fibrillazione atriale.

Inoltre, la domanda è: in che modo la vasocostrizione influisce sul precarico?

La costrizione dei vasi venosi (capacità) aumenta la pressione sanguigna venosa e aumenta il battito cardiaco precarico e la gittata cardiaca dal meccanismo di Frank-Starling, che aumenta la pressione arteriosa. Perché vasocostrittore droghe aumento pressione arteriosa, comprendono un gruppo funzionale di farmaci noti come farmaci pressori.

L'idralazina diminuisce il precarico?

idralazina è un vasodilatatore arterioso diretto ed è usato per il trattamento dell'ipertensione e dell'insufficienza cardiaca. L'idralazina riduce postcarico dilatando direttamente le arterie e nitrati a lunga azione ridurre il precarico dai loro effetti vasodilatatori.


Cosa succede alla fine del volume sistolico durante l'esercizio?

Il resto del dettaglio può essere letto qui. In questo modo, cosa succede a EDV e ESV durante l'esercizio?

Il EDV è il volume pieno del ventricolo prima della contrazione e il ESV è il volume residuo di sangue che rimane nel ventricolo dopo l'eiezione. Ad esempio, un aumento di EDV aumenta SV, mentre un aumento di ESV diminuisce SV. Ci sono tre meccanismi primari che regolano EDV e ESV, e quindi SV.

Successivamente, la domanda è: perché il volume telesistolico è importante? Usi. Volume sistolico finale può essere utilizzato clinicamente come misura dell'adeguatezza dello svuotamento cardiaco, correlato a sistolico funzione. Su un elettrocardiogramma, o ECG, il fine-volume sistolico si vedrà al fine dell'onda T.

Proprio così, l'EDV aumenta durante l'esercizio?

Volumi ventricolare sinistro durante l'esercizio negli atleti di resistenza valutati mediante ecocardiografia con mezzo di contrasto. Il volume della corsa ha mostrato un quasi lineare aumentare durante l'esercizio (45% aumento, P < 0,001). Il aumento in volume telediastolico contribuito al 73% del aumento nella gittata sistolica.

Cosa succede alla gittata sistolica durante l'esercizio?

Durante l'esercizio, la gittata cardiaca aumenta più della diminuzione della resistenza totale, quindi la pressione arteriosa media di solito aumenta di una piccola quantità. L'aumento della gittata cardiaca è dovuto ad un forte aumento della frequenza cardiaca e ad un piccolo aumento della volume della corsa.


HFrEF

MECCANISMI COMPENSATIVI ATTIVATI NELLO SCOMPENSO CARDIACO

Per compensare la presenza di scompenso cardiaco, l'organismo tenta di compensare la ridotta gittata cardiaca mediante il seguendo quattro meccanismi:

Figura 1. La relazione Frank-Starling per un cuore normale e nell'insufficienza cardiaca sistolica. Entro i normali limiti fisiologici, l'aumento della Pressione ventricolare telediastolica (o precarico) provoca l'allungamento del miocardio rilassato, producendo un allineamento più ottimale dei filamenti di actina e miosina alla fine della diastole. A causa di questo aumento dell'allineamento, la stimolazione elettrica durante la sistole provoca una contrazione più forte e un aumento della gittata sistolica. Nell'insufficienza sistolica, la pendenza di questa relazione è notevolmente ridotta e la curva è spostata a destra.

Figura 2. Diagramma schematico che mostra diversi meccanismi compensatori che si attivano per mantenere la pressione arteriosa media durante l'insufficienza cardiaca. Molti dei segni e sintomi dell'insufficienza cardiaca congestizia derivano dall'attivazione di questi meccanismi compensatori. (Adattato da Maron e Rocco, 2011).

Normalmente, questi meccanismi compensatori sono riservati ai momenti di stress cardiovascolare, come durante l'esercizio (compongono la normale riserva funzionale cardiaca). Durante l'insufficienza cardiaca questi meccanismi compensatori sono richiesti anche durante periodi di lieve stress, o anche a riposo, e la tolleranza all'esercizio è diminuita. Se questi meccanismi compensatori sono insufficienti per mantenere la normale gittata cardiaca, si dice che il paziente è in una condizione di CHF non compensata. In queste condizioni, i reni continueranno a trattenere il fluido fino a quando la gittata cardiaca non sarà elevata al punto in cui vi è un adeguato flusso sanguigno renale o il paziente annega nel proprio fluido (ad es. a causa di edema polmonare), a seconda dell'evento che si verifica per primo.

SCOMPENSO CARDIACO ACUTO vs CRONICO

In caso di insufficienza cardiaca acuta (ad es. immediatamente dopo un infarto miocardico) l'attivazione del sistema simpatico e angiotensina-renina-aldosterone collabora per supportare la circolazione (Figure 2 e 3) aumentando la contrattilità miocardica, sostenendo la pressione arteriosa media e la pressione venosa Restituzione. così a breve termine, questi meccanismi compensatori sono utili nel sostenere la circolazione.

Tuttavia, quando lo scompenso cardiaco progredisce in una situazione cronica, la stimolazione continua e inesorabile del tessuto cardiaco da parte dei mediatori neuroumorali (norepinefrina, angiotensina II, aldosterone), così come la presenza di ipertrofia e continua pressione sostenuta o carico di volume determinano "rimodellamento" del cuore. I cambiamenti associati al rimodellamento includono cambiamenti anormali nell'espressione genica, aumento dell'apoptosi dei miociti cardiaci e altri cambiamenti intracellulari che portano a cambiamenti nella forma del cuore e nelle sue prestazioni come pompa .

Rimodellamento ventricolare:

Quando l'ischemia miocardica nel ventricolo sinistro si verifica per un minimo di 45-60 minuti, il miocardio viene danneggiato irreversibilmente (infarto). Quando un infarto è transmurale, il ventricolo sinistro spesso subisce un processo chiamato rimodellamento. Questa risposta adattativa avviene sia a livello cellulare (dai cambiamenti in apoptosi, espressione genica, ipertrofia dei fibroblasti e dei miociti ) al livello dell'intero organo ( cambiamenti nella forma e nella dimensione del ventricolo sinistro che influenzano le prestazioni ventricolari, ad es. progressiva dilatazione della camera e perdita della funzione contrattile). Si ritiene che questi cambiamenti siano innescati da un aumento dello stress della parete e da una stimolazione cronicamente elevata del cuore da un'elevata angiotensina II, catecolamine e aldosterone.

Eugene Braunwald e la "scoperta" del trattamento vasodilatatore per l'insufficienza cardiaca

Nel 1964 John Ross e Eugene Braunwald pubblicarono un importante articolo su Circulation che descriveva un nuovo metodo di valutazione delle prestazioni del ventricolo sinistro quando la resistenza all'eiezione ventricolare era aumentata in pazienti con e senza evidenza di insufficienza cardiaca sistolica. Hanno somministrato ai pazienti infusioni graduate di angiotensina misurando contemporaneamente la gittata cardiaca con il metodo della diluizione dell'indicatore. Nei pazienti normali c'è stato un aumento del "lavoro" dell'ictus ventricolare con un aumento della resistenza arteriosa, in modo che la gittata sistolica fosse mantenuta costante. Tuttavia, nei cuori gravemente depressi, la gittata sistolica diminuiva con qualsiasi aumento della pressione aortica. Sorprendentemente, le potenziali implicazioni terapeutiche di questo nuovo concetto erano inizialmente poco comprese. Per molti anni, nessuno si è posto la domanda "se un aumento della resistenza all'eiezione ventricolare peggiora le prestazioni ventricolari, una riduzione della resistenza arteriosa non migliorerebbe le prestazioni?"

POST CARICO

Il carico o la tensione che il ventricolo sinistro deve esercitare con ogni colpo per espellere il volume di sangue contenuto all'interno si chiama ventricolare postcarico (cioè, il carico incontrato quando il muscolo ventricolare tenta di accorciarsi durante l'espulsione). In assenza di malattia valvolare aortica, il postcarico è correlato a resistenza periferica totale (TPR).

Ulteriori contributori a Afterload:

✘ Legge di LaPlace: spiega perché un cuore dilatato richiede più energia per pompare la stessa quantità di sangue rispetto a un cuore di dimensioni normali. Credimi, non ti chiederemo di spiegarlo. LaPlace Eqn: T = ( P x R ) / M. (T: tensione della parete P: differenza di pressione attraverso la parete R: raggio del cilindro M: spessore della parete).

Come scoperto da Ross e Braunwald, quando il ventricolo sinistro è normale, un cambiamento nel postcarico o nell'impedenza aortica non influenza significativamente la gittata sistolica ventricolare sinistra (Figura 3) perché il cuore sta lavorando ad un alto livello di efficienza. Tuttavia, in cuori affetti da insufficienza sistolica la gittata sistolica dipende spesso in modo critico dalla resistenza al deflusso . Nell'insufficienza cardiaca sistolica, un aumento della resistenza al deflusso si tradurrà in una diminuzione della gittata sistolica. Questo perché un ventricolo sinistro indebolito non è abbastanza forte da espellere il suo volume di sangue nell'aorta quando si spinge contro un'alta resistenza. Più grave è il grado di insufficienza cardiaca, maggiore sarà la diminuzione della gittata sistolica all'aumentare della resistenza al deflusso (notare le diverse curve nella Figura 3 che riflettono i diversi gradi di gravità della disfunzione miocardica). Al contrario, nell'insufficienza cardiaca sistolica una riduzione della resistenza al deflusso si tradurrà comunemente in un aumento della gittata sistolica (Figura 3). (D: Cosa potrebbe causare una diminuzione della resistenza al deflusso?)

Figura 3. La relazione tra resistenza al deflusso ventricolare e gittata sistolica nei pazienti con insufficienza sistolica. Un aumento della resistenza al deflusso ventricolare, una delle principali determinanti del postcarico, ha scarso effetto sulla gittata sistolica nei cuori normali. Al contrario, nei pazienti con insufficienza sistolica, un aumento della postcarico è spesso accompagnato da un forte calo della gittata sistolica, perché il ventricolo indebolito non può espellere il sangue contro la resistenza. Con un guasto più grave, questa curva diventa più ripida. A causa di questa relazione, i farmaci che riducono la resistenza arteriosa (vasodilatatori arteriosi) possono provocare aumenti della gittata sistolica nei pazienti con insufficienza cardiaca sistolica (adattato da Goodman & Gilman's 11th Ed.

PANORAMICA DELLA MODERNA TERAPIA DELL'HFrEF (CHF SISTOLICO)

Algoritmo di trattamento

Figura 4. Algoritmo di trattamento per CHF sistolico (frazione di eiezione ridotta). La ritenzione di liquidi del paziente deve essere trattata prima di iniziare un ACE inibitore (o un ARB se il paziente è ACE-intollerante). I beta-bloccanti devono essere iniziati dopo che la ritenzione di liquidi è stata trattata e/o la dose dell'ACE-inibitore è stata titolata. Ai pazienti che rimangono sintomatici può essere somministrata una terapia aggiuntiva con un antagonista dell'aldosterone (ad es. spironolattone). Ad alcuni pazienti può essere somministrata anche digossina, se rimangono sintomatici. La digossina è indicata anche nei pazienti con insufficienza sistolica e fibrillazione atriale cronica. L'aggiunta di una combinazione a dose fissa di idralazina/isosorbide dinitrato a un ACE inibitore e beta-bloccante è raccomandata nei pazienti afroamericani con insufficienza cardiaca di classe NYHA II-IV. La terapia del dispositivo deve essere considerata in aggiunta alla terapia farmacologica nei pazienti appropriati, come indicato. ACE: enzima di conversione dell'angiotensina ARB: bloccante del recettore dell'angiotensina NYHA: New York Heart Association CRT: terapia di resincronizzazione cardiaca ICD: defibrillatore cardiaco impiantabile. (Adattato da Mann & Chakinala, 2012). Vedere l'aggiornamento 2016 delle linee guida per il trattamento nel riquadro sottostante.

Aggiornamento delle linee guida per il trattamento di settembre 2016 dall'AHA/ACC/HFSA:

RIPOSO, DIURETICI

Se il paziente ha segni di edema, sono gestiti con restrizione dietetica di sodio, diuretici, e in alcuni casi, restrizione di liquidi. Questi interventi saranno diminuire il precarico (pressione di riempimento) e alleviare i sintomi dell'ipertensione venosa polmonare e sistemica. La gittata cardiaca può infatti diminuire dopo la terapia diuretica (la curva di Frank-Starling non si sposta, ma il punto che definisce la relazione tra precarico e gittata sistolica si sposta verso il basso lungo la stessa curva, a causa della riduzione del precarico) (Figura 1). La maggior parte dei pazienti con insufficienza cardiaca richiede la somministrazione cronica di a diuretico dell'ansa per mantenere uno stato di volume appropriato. (Altri diuretici, come i diuretici tiazidici, hanno un ruolo più limitato nel trattamento della CHF e sono principalmente utilizzati nel trattamento dell'ipertensione). In alcune situazioni può anche essere necessario mettere il paziente a riposo (es. riposo a letto) oltre alla terapia farmacologica convenzionale, per aiutare a ridurre il carico di lavoro del cuore.

Dapagliflozin (inibitore SGLT-2)

Un recente studio clinico randomizzato sull'inibitore del SGLT-2 dapagliflozin, comprendente 4744 pazienti, ha determinato che era efficace nel ridurre la morbilità e la mortalità cardiovascolare nei pazienti con HFrEF, indipendentemente dallo stato di diabete (Petrie et al, 2020). La FDA ha approvato il suo uso in pazienti con HFrEF NYHA Classe II-IV, indipendentemente dal fatto che i pazienti soffrano di diabete di tipo 2. Gli inibitori SGLT-2 riducono sia la pressione sanguigna sistolica che il peso corporeo in tutti i pazienti, indipendentemente dallo stato diabetico. Ci sono alcune prove che gli inibitori SGLT-2 possono ridurre la massa ventricolare sinistra e avere un effetto benefico sul rimodellamento cardiaco (vedi Petrie et a, 2020).

FARMACI CHE INVERTONO IL RIMODELLAMENTO CARDIACO

L'attuale trattamento dell'insufficienza cardiaca congestizia include comunemente l'inclusione di tre principali classi di farmaci per prevenire o invertire il rimodellamento e i suoi effetti dannosi associati (Figura 5):

Figura 5. Meccanismi fisiopatologici dell'insufficienza cardiaca e principali siti di azione dei farmaci. L'insufficienza cardiaca è accompagnata da risposte neuroumorali compensatorie compresa l'attivazione del sistema nervoso simpatico e dei sistemi renina-angiotensina-aldosterone. Sebbene queste risposte inizialmente aiutino a mantenere la funzione cardiovascolare aumentando il precarico ventricolare e la pressione arteriosa, nel tempo contribuiscono alla progressione dell'insufficienza miocardica. L'aumento del postcarico ventricolare, dovuto alla vasocostrizione sistemica e alla dilatazione della camera, provoca una depressione della funzione sistolica. Inoltre, aumento della resistenza arteriosa (postcarico) e gli effetti diretti di angiotensina, aldosterone e noradrenalina sul miocardio ventricolare causano un rimodellamento patologico caratterizzato da dilatazione progressiva della camera e perdita della funzione contrattile. La figura illustra diversi meccanismi che sembrano svolgere ruoli importanti nella fisiopatologia dello scompenso cardiaco e i siti di azione delle terapie farmacologiche che si sono dimostrate di valore clinico. Adattato da Maron e Rocco, 2011).

FARMACI SPECIFICI UTILIZZATI PER TRATTARE L'HFrEFF

INIBITORI DELL'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE)

I dati di numerosi studi clinici che hanno coinvolto oltre 100.000 pazienti supportano l'uso di ACE-inibitori per il trattamento dell'insufficienza cardiaca di qualsiasi livello di gravità. Tre esempi di ACE inibitori sono CAPTOPRIL, ENALAPRIL e LISINOPRIL. Gli ACE-inibitori riducono i livelli di angiotensina II e aldosterone e riducono l'attività del sistema nervoso simpatico. Sono dilatatori arteriosi più potenti dei dilatatori venosi. La pressione e il volume di riempimento del ventricolo sinistro sono ridotti in associazione con una ridotta resistenza periferica totale. La gittata cardiaca aumenta e si osserva anche natriuresi. La pressione sanguigna può diminuire significativamente dopo le prime dosi e i pazienti devono essere monitorati attentamente. Questi agenti sono ora considerati un'efficace alternativa alla digitale nei pazienti con insufficienza cardiaca lieve o moderata che stanno anche ricevendo una terapia diuretica. Lo studio CONSENSUS (1987) ha dimostrato una Riduzione del 40% della mortalità dopo 6 mesi in pazienti con insufficienza cardiaca grave randomizzati a enalapril piuttosto che a placebo. Questi risultati sono stati estesi ai pazienti con insufficienza cardiaca da lieve a moderata nello studio SOLVD che ha riportato una riduzione del 16% della mortalità con enalapril rispetto al placebo. È stato anche scoperto che l'enalapril riduce significativamente lo sviluppo del rimodellamento ventricolare nello studio SOLVD (Figura 6).

Effetti collaterali comuni per gli ACE-inibitori includono ipotensione, iperkaliemia , angioedema (potenzialmente letale) & tosse (- si ritiene che sia causato da una ridotta degradazione della bradichinina - più comune nelle donne e influisce sulla qualità della vita di una persona). L'iperkaliemia è causata dall'inibizione della formazione di aldosterone (un ormone che "spreca" il potassio).

Figura 6. Gli ACE-inibitori riducono significativamente lo sviluppo del rimodellamento cardiaco nei pazienti con insufficienza cardiaca sistolica. Il grafico mostra l'effetto dell'enalapril sulla disfunzione ventricolare sinistra in pazienti con una frazione di eiezione di <0,35 (insufficienza sistolica) (studio SOLVD). Enalapril ha ridotto significativamente l'ipertrofia ventricolare sinistra durante un periodo di 12 mesi di terapia farmacologica. Ha anche avuto effetti benefici simili per ridurre significativamente la dilatazione del ventricolo sinistro e il volume telesistolico (non mostrato). Adattato da Greenburg et al. (1995).

INIBITORE DI NEPRILISINA + COMBINAZIONE ARB

Uno degli aggiornamenti più recenti nelle linee guida per il trattamento dell'HFrEF è stata l'approvazione della combinazione di farmaci sacubitril con valsartan (Entresto ®) in sostituzione di un ACE inibitore o ARB, quando utilizzato insieme ad altre terapie standard (come i beta-bloccanti) in pazienti con insufficienza cardiaca di classe II-!V e ridotta FE ventricolare sinistra. I risultati dello studio PARAGON-HF che studia questa combinazione di farmaci (Colucci e Pheffer, 2015 Med Lett Drugs Ther, 2015) hanno rilevato che rispetto a un ACE inibitore o ARB, questa combinazione di farmaci ha prodotto risultati clinici significativamente migliori, tra cui:

Il sacubitril è un profarmaco che viene metabolizzato in un inibitore della neprilisina, una metalloproteasi/endopeptidasi endogena che è abbondantemente espressa in più tessuti, inclusi il rene e il polmone. La neprolisina degrada diversi peptidi, inclusi diversi peptidi vasoattivi, inclusi i peptidi natriuretici (ANP e BNP), la bradichinina e l'adrenomedullina (McMurray et al, 2014 Wikipedia). L'inibizione della neprilisina aumenta i livelli di questi substrati, che nei pazienti con insufficienza cardiaca, contrasta l'eccessiva attivazione delle vie coinvolte nella promozione della vasocostrizione, della ritenzione di sodio e del rimodellamento (riassunti nella Figura 7) (McMurray et al, 2014).

Figura 7. Trattamento dell'HFrEF con la combinazione di farmaci sacubitril e valsartan (Entresto ®). Pannello di sinistra: riassume l'algoritmo di trattamento raccomandato dalle linee guida AHA/ACC (Sible et al, 2016). Pannello di destra: riassume gli effetti benefici dell'inibizione dei recettori della neprilisina e AT1 nei pazienti con HFrEF.

SPIRONOLACTONE

L'antagonista dell'aldosterone spironolattone ha anche dimostrato di essere altamente efficace nel trattamento dell'insufficienza cardiaca congestizia. Esiste una forte evidenza che l'aldosterone possa mediare alcuni dei principali effetti dannosi del sistema attivato renina-angiotensina-aldosterone, oltre all'aumento della ritenzione di sodio, che includono il rimodellamento del miocardio e la fibrosi, disturbi elettrolitici, cambiamenti nel tono autonomo e aumento della dispersione del QT (Struthers, 1999). Lo studio RALES ha confrontato 25 mg di spironolattone al giorno rispetto al placebo in pazienti con insufficienza cardiaca avanzata (ad esempio di classe IV) che stavano già ricevendo un ACE inibitore e diuretici. L'aggiunta di spironolattone ha prodotto una riduzione del 30% della mortalità e miglioramenti simili in altri endpoint clinici (Figura 8). La sua efficacia nelle forme più lievi di insufficienza cardiaca non è stata stabilita.

Figura 8. Pannello sinistro: Risultati della sperimentazione clinica RALES. La terapia con spironolattone ha aumentato le probabilità di sopravvivenza del 30% nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (HFrEF). Ha inoltre prodotto un miglioramento significativo nello stato della classe CHF NYHA nel 41% dei pazienti trattati con spironolattone rispetto al 33% dei pazienti trattati con placebo (P<0.001). Le curve rappresentano un'analisi di Kaplan-Meier della probabilità di sopravvivenza tra i pazienti del gruppo placebo e i pazienti del gruppo spironolattone. (Pitt et al, 1999). Pannello destro: Riassunto degli effetti fisiopatologici documentati prodotti da aldosterone elevato e relazione proposta con la dispersione dell'intervallo QT e la morte cardiaca (adattato da Struthers 1999).

BETA BLOCCANTI

Farmaci come il metoprololo, il carvedilolo e il bisoprololo fanno ora parte del regime farmacologico utilizzato per il trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca cronica dovuta a cardiomiopatia dilatativa (disfunzione sistolica). Diversi studi hanno documentato un beneficio di sopravvivenza per i pazienti in trattamento con beta-bloccanti a lungo termine. Un aumento della frazione di eiezione tra 2 e 4 mesi dopo l'inizio della terapia si osserva coerentemente con i beta-bloccanti utilizzati nei pazienti con insufficienza cardiaca sistolica (Figura 9). La terapia con Carvedilol (Figura 10) nello studio americano Carvedilol è stata associata a una riduzione del 65% della mortalità. In generale, la terapia con beta-bloccanti viene iniziata a dosi molto basse (generalmente 1/10 della dose target finale), quindi la dose viene aumentata lentamente nel corso delle settimane, sotto stretto controllo.

Figura 9. Effetti dipendenti dal tempo del metoprololo sulla frazione di eiezione ventricolare sinistra in pazienti con insufficienza cardiaca sistolica. La bassa dose iniziale di metoprololo ha causato un'immediata depressione nella frazione di eiezione il giorno 1 a causa dell'effetto inotropo negativo diretto del farmaco. Tuttavia, nel tempo & nonostante una titolazione verso l'alto del metoprololo a livelli terapeutici completi, la frazione di eiezione è tornata al valore basale dopo 1 mese e entro 3 mesi la frazione di eiezione era significativamente più alta rispetto al basale. Nel gruppo trattato con la terapia standard, la frazione di eiezione non è cambiata significativamente. Adattato da Hall et al. (1995).

Figura 10. Effetto dose-dipendente del carvedilolo sulla frazione di eiezione. Nello US Carvedilol Trials Program, un sottogruppo di pazienti è stato randomizzato al placebo o al carvedilolo a diversi livelli di dosaggio. Dopo 6 mesi di trattamento la frazione di eiezione è aumentata significativamente con tutte e 3 le dosi di carvedilolo, ma non con il placebo. L'aumento della frazione di eiezione era fortemente dose-dipendente. Questi dati sottolineano l'importanza della titolazione delle dosi di beta-bloccanti al target o alla dose massima tollerata. Adattato da Bristow et al (1996).

DIGOSSINA

La digossina è utilizzata in pazienti con insufficienza cardiaca da moderata a grave come forma di terapia secondaria o terziaria in quei pazienti che non sono adeguatamente controllati con altri farmaci (Colucci, 2019). La digossina esercita il suo effetto inotropo positivo inibendo la Na/K ATPasi cardiaca, che alla fine si traduce in un aumento dei livelli di Ca intracellulare (in particolare nel pool rilasciabile SR) a causa del meccanismo di scambio Na/Ca.

Tradizionalmente la digossina ha mostrato il massimo beneficio nei pazienti sia con insufficienza cardiaca sistolica che con fibrillazione atriale dove produrrà sia un aumento della forza di contrazione, sia un aiuto a ridurre/controllare la frequenza ventricolare aumentando il tono vagale al nodo AV (aumentando così l'ERP del nodo AV).

In altre situazioni cliniche l'uso della digossina è stato ampiamente soppiantato da terapie che hanno un beneficio sulla mortalità più chiaramente documentato (Colucci, 2019). La digossina ha un TI stretto (≅2), è suscettibile a numerose interazioni farmacologiche e può produrre gravi effetti collaterali e tossicità. Compreso:

Tossicità cardiaca
Blocco di conduzione AV di 2° o 3° grado, bradicardia (causato da un aumento del tono vagale)
Aritmie ventricolari (extrasistoli, bigeminismo, VTach) (probabilmente causato da DAD)
Modifiche all'ECG (↑PR, depressione ST, onda T invertita, ↓QT, variazioni dell'onda P)
Segni/sintomi non cardiaci di tossicità
Nausea
Anoressia
Fatica
Disturbi visivi (alone giallo)
Lamentele psichiche
Interazioni farmacologiche digossina

Gli effetti terapeutici della digossina possono essere modificati dai cambiamenti nelle concentrazioni di diversi ioni nel plasma, nonché dalla presenza di diversi farmaci. Alcune delle interazioni più importanti sono:

Per saperne di più sulla digossina, vedere il modulo wiki su digitalis_glycosides.

DOBUTAMINA

Anche la dobutamina, un agonista selettivo beta-1 (somministrato per infusione endovenosa) è talvolta utilizzata per il supporto inotropo temporaneo, ma solo in ambito ospedaliero.

VASODILATATORI

Come risultato dei meccanismi compensatori attivati ​​cronicamente sopra descritti (aumento del tono simpatico, elevati livelli di angiotensina e aldosterone) la resistenza vascolare periferica totale è aumentata nell'insufficienza cardiaca , affinché il cuore debole è infatti confrontato con un aumento del postcarico .

È su questa base che vengono talvolta utilizzati specifici agenti vasodilatatori nella terapia dell'insufficienza cardiaca congestizia, al fine di ridurre il postcarico. Esempi di tali agenti includono:

I farmaci vasodilatatori sono utilizzati anche nel trattamento di insufficienza cardiaca acuta a causa di un improvviso sovraccarico emodinamico del ventricolo sinistro, come la rottura di un muscolo papillare, del lembo della valvola mitrale o aortica. In queste condizioni, una riduzione dell'impedenza aortica aumenta il flusso "in avanti" e diminuisce il flusso di rigurgito a causa dell'insufficienza mitralica o aortica.

IDRALAZINA + DINITTRATO ISOSORBIDO vs ALFA BLOCCANTI

Sebbene un certo numero di diversi tipi di vasodilatatori diretti (ad esempio prazosina, fentolamina, idralazina, nitrati) possa migliorare i sintomi dell'insufficienza cardiaca acutamente, dei farmaci all'interno di questa classe, solo il La combinazione idralazina-isosorbide dinitrato ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza in studi prospettici randomizzati. L'idralazina è un vasodilatatore arterioso ad azione diretta. I nitrati sono farmaci che si comportano come donatori di ossido nitrico, che causano una dilatazione venosa selettiva a basse dosi e un certo grado di dilatazione arteriosa a dosi più elevate.

Nello studio cooperativo per l'insufficienza cardiaca vasodilatatrice dei veterani II (V-HeFT II), la combinazione idralazina-nitrato era superiore al placebo, mentre il bloccante dei recettori alfa prazosina è risultato non essere migliore del placebo nella riduzione della mortalità/morte (Cohn et al., 1987 1991). Una delle principali limitazioni di idralazina è che produce un reversibile sindrome del lupus indotta da farmaci in

COMBINAZIONE DI VASODILATATORI E AGENTI INOTROPICI

In ambiente ospedaliero , una contemporanea somministrazione di i.v. nitroprussiato di sodio e dopamina è stato trovato utile nel trattamento dell'insufficienza cardiaca congestizia grave. Il nitroprussiato (discusso in seguito) è un donatore di ossido nitrico che rilascia spontaneamente NO, che provoca una uguale dilatazione della circolazione sia venosa che arteriosa. Dopamine, at appropriate moderate doses, causes both renal vasodilation (acting at specific dopamine receptors) and increases myocardial contractility (by stimulation of beta-1 receptors). Thus, when afterload reduction is combined with inotropic stimulation, a greater increase in cardiac output can be achieved in patients with heart failure. Dobutamine is another effective inotropic agent given by i.v. infusion (2.5-10 mg/kg/minute), also acting on cardiac beta-1 receptors. Dobutamine does not stimulate dopamine receptors.

Other combinations of vasodilators (e.g. ACE inhibitors) and positive inotropes (e.g. short term treatment with dobutamine, or chronic therapy with digoxin) can also yield similar results – i.e. additive increases in cardiac output (Figure 11).

Figura 11. Hemodynamic responses to different drug therapies in heart failure. Positive inotropic agents (digoxin, dobutamine) move patients to a higher ventricular function curve. Vasodilators (ACE inhibitors, nitroprusside) also move patients to improved ventricular function curves while reducing cardiac filling pressure. Diuretics improve the symptoms of congestive heart failure by moving patients to a lower cardiac filling pressure along the same ventricular function curve. Combinations of drugs often will yield additive effects on hemodynamics. (Adapted from Maron & Rocco, 2011).

VASODILATORS PRIMARILY USED ACUTELY (IN A HOSPITAL SETTING)

Alpha Blockers

Phentolamine. A reversible nonselective alpha blocker that has a predominant effect on the arteriolar vascular bed. In the presence of heart failure, the main effect is reduction of afterload and increased cardiac output. Reflex tachycardia is a predominant side effect with this drug. Phentolamine must be given by im or iv injection or infusion (not orally).

Prazosin. An alpha-adrenergic receptor blocker with selectivity for the post-synaptic alpha-1 receptor. Tachycardia is not as prominent a side-effect compared with phentolamine due to selective blockade of post-synaptic alpha receptors (the pre-synaptic alpha-2 receptor is not blocked, and when stimulated by synaptic norepinephrine, will decrease further presynaptic release of norepinephrine from the nerve terminal.) Another advantage of prazosin is that it is effective orally, and its action is sustained for 4-6 hours. Side-effects of prazosin include syncope, usually after the initial doses, and most likely related to the venous pooling effect. This can be minimized by starting with low doses (i.e., 1 mg) and by slowly increasing the dose until the desired effects are obtained.

Nitrates & Nitric Oxide Donars

Nitrates. Nitroglycerin and isosorbide dinitrate are the most commonly used drugs in this category. Nitroglycerin has a greater dilator effect on the venous than the arterial bed . At low to moderate therapeutic concentrations, the predominant hemodynamic action of nitrates is a reduction in venous return and filling pressure (i.e., preload is reduced). There is some effect to reduce afterload as well, but this effect is relatively small at low to moderate doses. Nitroglycerin can be given sublingually , with rapid onset but short duration of action (about 30 minutes). Nitroglycerin can be given as an intravenous infusion for continuous effects. Sustained hemodynamic effects can also be obtained with nitroglycerin ointment (2% ointment - 0.4 inch of extruded ointment applied over a 36 square inch area of the patient's back, covered by a plastic wrap). Hemodynamic actions are sustained for 4-6 hours after cutaneous administration. Isosorbide dinitrate is given sublingually or orally, with hemodynamic actions lasting 4-6 hours. The effects are essentially the same as those described for nitroglycerin.

Sodium Nitroprusside. A very potent, short-acting vasodilator. It directly dilates both arterial and venous smooth muscle. It can therefore produce a combination of reduced arterial impedance and venous pooling. The latter effect will decrease filling pressure (preload) and can improve the symptoms of pulmonary congestion. However, if heart failure is mild, cardiac output will decrease as a result of decreased preload, and, due to the ensuing hypotension, a reflex tachycardia will develop. Sodium nitroprusside is given by continuous intravenous infusion in doses that can range from 15 to 400 μg per minute, depending on individual patient response. Nitroprusside is useful in the in-hospital therapy of severe chronic congestive heart failure, and also in acute heart failure due to mitral or aortic regurgitation.

WARNING: Nitroprusside can cause cyanide poisoning

SOME CAUTIONARY NOTES: All vasodilator agents, and in particular those given by intravenous infusion, can result in extreme hypotension . Questo è particolarmente undesirable in patients with coronary artery disease . Thus, careful monitoring is mandatory when vasodilator therapy is used in heart failure, so that an adequate balance is reached between afterload reduction and proper perfusion pressure to vital organs. Vasodilator therapy with sodium nitroprusside has been combined with intra-aortic balloon pumping in patients with left ventricular failure due to acute myocardial infarction, thus providing afterload reduction and adequate coronary perfusion.

Neseritide

Neseritide is a parenterally administered recombinant form of human brain natriuretic peptide (BNP) that has been approved by the FDA for treatment of dyspnea due to CHF . Physiologically BNP is secreted by ventricular myocytes in response to stretch, and circulating levels of BNP correlate with the severity of heart failure. In the setting of CHF, the effects of BNP counteract the effects of angiotensin & norepinephrine by producing vasodilation, natriuresis & diuresis. Despite its promise, a recent clinical trial with neseritide showed no change in the rate of death & rehospitalization. It is currently not recommended for routine use in the broad population of patients with acute heart failure (O'Connor et al, 2011 Chen et al, 2013).


External Constraint

External constraint to the heart influences CO when it limits diastolic filling. As the heart and lungs lie in close proximity, increased intrathoracic pressure with mechanical ventilation or forced expiration (e.g., patients with emphysematous lungs) increases the pressure around the heart itself. Under these conditions, the effective LV distending pressure [i.e., transmural pressure (PLVTM), equal to LV end-diastolic pressure (PLVED) minus the surrounding pressure (i.e., pericardial pressure (PPERI)] is reduced (6). The surrounding pressure can be influenced by both pericardial constraint and direct ventricular compression by the lungs. Pericardial constraint by itself would only become important in cases where heart blood volume was increased significantly (i.e., volume loading), during pericardial effusion, or in situations with reduced pericardial compliance (i.e., constrictive pericarditis). However, when intrathoracic pressure is increased significantly (as can often occur during mechanical ventilation or forced expiration), a similar increase in PPERI occurs, which tends to be a major contributor to decreasing PLVTM, LV end-diastolic volume (VLVED), LV stroke volume (SVLV) and stroke work (SWLV) (6, 7, 10, 14, 26). An acute tension pneumothorax demonstrates this phenomenon well, as CO decreases rapidly with increasing intrathoracic pressure (42).


The Relationship Between Afterload and Preload

There is a relationship between afterload and preload. Anytime the afterload is increased, the stroke volume will be decreased and the left-ventricular end-diastolic volume (the preload) will be increased. Increased afterload will decrease the speed of myocardial muscle fiber shortening. Because the time frame for ventricular ejection is only 200 milliseconds, a shorter velocity translates to more blood left in the ventricle and an increased preload. Conversely, a decreased afterload will increase the stroke volume and reduce preload.

This relationship between preload and afterload is used in the management of heart failure. Drugs like vasodilators will decrease arterial pressure, which will increase stroke volume and reduce the ventricular preload. The left ventricle will be able to eject more blood volume, which leaves less blood in the ventricle after each beat. The ventricle will be able to generate less pressure before it can open the aortic valve and the velocity of ejection will be increased more blood can be ejected during systole.

You should know that there are certain baroreceptor reflexes that will change both the heart rate and strength of the heart (inotropy) when the afterload is altered. Both of these values will change the end-diastolic volume, the stroke volume, and the end-systolic volume. For example, suddenly reducing the blood pressure will trigger a reflex that will increase the ventricular inotropy and the heart rate. These will reduce the filling time, further decreasing the preload and the stroke volume.


Systolic Blood Pressure Variation during Mechanical Ventilation

Shortly after admission to an intensive care unit from the emergency department, an elderly man was intubated for management of respiratory failure precipitated by multifocal pneumonia and septic shock. Arterial blood pressure monitoring disclosed marked variations in systolic blood pressure associated with the ventilator cycle. The blood pressure variations resolved in response to a medical intervention that derived from knowledge of the physiological effect of positive pressure mechanical ventilation on intrathoracic hemodynamics.

A 76-year-old man presented to the emergency department (ED) with several days of fever, chills, productive cough, and dyspnea. On examination, the patient appeared uncomfortable and was breathing rapidly. The blood pressure was 74/40 mm Hg, the pulse was 126 beats/min, and the respiratory rate was 36 breaths/min. The arterial oxygen saturation was 82% measured by pulse oximetry while the patient breathed ambient air. Crackles, bronchial breath sounds, and egophony were heard over the lower lobes of both lungs. The remainder of the physical examination was unremarkable. A chest radiograph demonstrated extensive, bilateral consolidation. The white blood cell count was 28.6 × 10 9 /L, the Hb concentration was 15.2 g/dl, the blood serum level of creatinine was 1.9 mg/dl, the blood urea nitrogen was 59 mg/dl, the total CO2 was 18.6 mmol/L, and the lactate was 4.6 mmol/L. Other routine blood studies were unremarkable.

The patient was given intravenous normal saline, norepinephrine, and broad-spectrum antibiotics. He was admitted to the medical intensive care unit (MICU) with the diagnoses of pneumonia and septic shock. Shortly after arrival in the MICU, the patient required intubation because of increasing respiratory distress. A central venous catheter and an arterial catheter were inserted. While the patient was heavily sedated and not making spontaneous respiratory efforts, marked ventilation-related changes in systolic blood pressure were noted ( Figure 1 ).

Figura 1. Ventilation-related changes in systolic blood pressure are evident during passive mechanical ventilation.

How does mechanical ventilation alter systemic hemodynamic pressures?

What is the clinical significance of the noted variation in systolic blood pressure?

What modifications in mechanical ventilation and hemodynamic support are indicated to address the marked variations in systolic blood pressure?

All intrathoracic structures are exposed to pleural pressure (PPL). At end-expiration, PPL is normally slightly negative relative to atmospheric pressure. During a passive, mechanical, positive-pressure breath, PPL increases as the lungs are forced outward against the chest wall. This increases the pressure within the superior vena cava and right atrium, which reduces the pressure gradient driving blood flow from the extrathoracic veins. The drop in venous return causes right ventricular preload and stroke volume to fall, which, after several cardiac cycles, decreases left ventricular preload and stroke volume. During passive expiration, PPL falls, and venous return and left ventricular preload and stroke volume increase.

When left ventricular preload has been optimized and the left ventricle is functioning on the plateau portion of the ventricular function (Starling) curve, cyclical ventilation-related changes in venous return and left ventricular preload generally have little effect on left ventricular stroke volume and systolic blood pressure. When left ventricular preload is low, however, the heart is functioning on the steep portion of the curve, and the drop in venous return during mechanical inflation is sufficient to significantly reduce left ventricular stroke volume and systolic blood pressure. Thus, marked ventilation-related variation in systolic blood pressure in passively ventilated patients is a marker of inadequate left ventricular preload and predicts hemodynamic improvement with volume loading (i.e., volume responsiveness). Based on this reasoning, the patient’s physicians concluded that this man had received inadequate volume resuscitation to overcome preadmission dehydration and sepsis-related intravascular volume loss and vasodilation.

Within 3 hours of admission to the MICU, the patient received 4 L of normal saline. His norepinephrine requirement fell from 1.0 to 0.06 μg/kg/min, and the ventilation-related changes in systolic blood pressure resolved ( Figure 2 ).

Figura 2. Ventilation-related changes in systolic blood pressure have resolved after volume resuscitation.


Imaging of the Heart and the Pulmonary Circulation in Pulmonary Hypertension

Geeshath Jayasekera , Andrew Peacock , in Reference Module in Biomedical Sciences , 2020

RV–PA Coupling

The gold standard measure of RV systolic functional adaptation to changes in afterload is to measure end-systolic elastance (Ees). This is derived by dividing end systolic pressure (ESP) by end systolic volume (ESV) corrected for arterial elastance (Ea) (stroke volume/ESP). Ees/Ea is a load independent measure of RV–PA coupling which defines matching of RV contractility to afterload. Although this requires instantaneous measurements of RV pressure and volume which is not practical, this can be simplified for pressure and expressed either as a SV/ESV ratio (the volume method) or simplified for volume and expressed as RV maximum pressure divided by mean pulmonary artery pressure minus 1 (the pressure method). In a study of 140 treatment naïve patients by Brewis et al., RV–PA coupling measurements by volume method (SV/ESV) predicted outcome, however there was no added benefits of RV–PA coupling measurements by the pressure method ( Brewis et al., 2016 ).