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Qual è il numero previsto di bambini che devono nascere affinché ogni possibile mutazione puntiforme si verifichi una volta?

Qual è il numero previsto di bambini che devono nascere affinché ogni possibile mutazione puntiforme si verifichi una volta?


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Sto leggendo The Perfect Health Diet, e in esso l'autore dice che la probabilità di una mutazione puntiforme è (175/3*10^9) per nuovo bambino. Poi prosegue scrivendo:

Nel Paleolitico, con 100000 bambini per generazione, ci sarebbero volute 8000 generazioni, o 160000 anni, perché ogni possibile mutazione si verificasse una volta.

Oggi, con più di un miliardo di bambini per generazione, ogni possibile mutazione puntiforme compare una ventina di volte per generazione, o quasi ogni anno.

Usando la sua probabilità, ottengo che hai bisogno di 1 / (175/ (3 * 10^9)) (che è circa 17 milioni di bambini). Ma scrive che per il Paleolitico servono 10000 * 8000 = 80 milioni di bambini! Qualcuno può aiutarmi a ragionare su come ha ottenuto quel numero?

MODIFICARE La mia matematica era sbagliata :-) tralasciando il calcolo dell'og. Ecco il riferimento che cita:

"Stima del tasso di mutazione per nucleotide negli esseri umani" di Michael W. Nachman e Susan L. Crowell Nell'abstract scrivono "Il tasso medio di mutazione è stato stimato in 2,5x10^-8 mutazioni per sito nucleotidico o 175 mutazioni per genoma diploide per generazione."


Non credo che il ragionamento del libro sia corretto.

Ci sono circa 3 miliardi di paia di basi nel genoma umano, ma solo circa 25.000 geni codificanti proteine. Dall'alto della mia testa, ricordo che ogni bambino ha circa 30 mutazioni. Se questo è nel genoma totale e se fossero tutte mutazioni puntiformi e ci sono 4 opzioni per la coppia di basi, allora abbiamo mutazioni da $ 30 $ su 12 miliardi di opzioni in ogni bambino. In modo che ogni possibile mutazione puntiforme abbia una probabilità di $30/12 ext{ miliardi} = 2,5 imes 10^{-9}$ o $1/(2,5 imes 10^{-9})$ se lo desideri. Il numero del libro è 23 volte più grande ma nello stesso campo da baseball. Chiamiamo questa probabilità $p$.

Ora la probabilità di una mutazione che si verifica in n bambini almeno una volta è uguale a uno meno la probabilità che non si verifichi mai in n bambini. In altre parole: $$1 - (1 - p)^n =$$ $$1 - (1 - 2,5 imes 10^{-9})^n =$$ $$1 - (0.9999999975)^n$$

Se vogliamo che la mutazione avvenga con probabilità 95%, dobbiamo risolvere: $1 - (0.9999999975)^n = 0.9$ Questa ha la soluzione $n = 1 imes 10^9$

In altre parole, con 1 miliardo di bambini, ogni mutazione puntiforme ha una probabilità del 95% di essersi verificata almeno una volta. Matematicamente questo non equivale a dire che ogni mutazione si sarà verificata. In effetti, ciò implica che il 5% delle mutazioni non si sarà verificato. Ma forse sorprendentemente, abbiamo bisogno solo di 4-5 miliardi per aumentare la possibilità al 99,999%. Ciò esclude ancora trentamila mutazioni puntiformi, ma è sufficientemente vicino a "tutti".

Confronta questo con i numeri che hai citato: n = 17 milioni dà a ciascun gene una probabilità del 4% di verificarsi n = 80 milioni dà a ciascun gene una probabilità del 18% di verificarsi.

In secondo luogo, uno sfogo obbligatorio. :-) "The Perfect Health Diet" è stato scritto da Paul e Shou-Ching Jaminet, rispettivamente un astrofisico e un biologo molecolare. Questo ha il potenziale per sposare la propensione del fisico per l'eccessiva semplificazione con la mancanza di abilità matematica del biologo. Vediamo entrambi nel passaggio di cui chiedi. Un calcolo scadente su una semplificazione eccessiva di ciò che riguarda le mutazioni e l'evoluzione. Sia l'uso in copertina del libro di una parola come "disintossicante" che la menzione di come le malattie si risolvono spontaneamente se si mangia bene, sono entrambi forti indicatori di follia. È il tipo di pensiero che ha ucciso Steve Jobs perché non ha cercato aiuto medico abbastanza presto, ma ha cercato di divorarsi dalla sua malattia.


Acondroplasia

Acondroplasia è una malattia genetica la cui caratteristica principale è il nanismo. [3] In quelli con la condizione, le braccia e le gambe sono corte, mentre il busto è tipicamente di lunghezza normale. [3] Le persone colpite hanno un'altezza media da adulto di 131 centimetri (4 piedi e 4 pollici) per i maschi e 123 centimetri (4 piedi) per le femmine. [3] Altre caratteristiche includono una testa allargata e una fronte prominente. [3] Le complicazioni possono includere l'apnea notturna o le infezioni ricorrenti dell'orecchio. [3] Il disturbo generalmente non influisce sull'intelligenza. [3]

L'acondroplasia è causata da una mutazione nel recettore 3 del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR3) gene che fa sì che la sua proteina sia iperattiva. [3] La malattia ha una modalità di trasmissione autosomica dominante, il che significa che è necessaria solo una copia mutata del gene affinché si verifichi la condizione. [6] Circa l'80% dei casi deriva da una nuova mutazione, che ha origine nello sperma del padre. [5] Il resto è ereditato da un genitore con la condizione. [3] Il rischio di una nuova mutazione aumenta con l'età del padre. [4] Nelle famiglie con due genitori affetti, i bambini che ereditano entrambi i geni affetti tipicamente muoiono prima della nascita o nella prima infanzia per difficoltà respiratorie. [3] La condizione viene generalmente diagnosticata in base ai sintomi, ma può essere confermata da test genetici. [5]

I trattamenti possono includere gruppi di supporto e terapia con ormone della crescita. [5] Possono essere necessari sforzi per trattare o prevenire complicanze come obesità, idrocefalo, apnea ostruttiva del sonno, infezioni dell'orecchio medio o stenosi spinale. [5] L'aspettativa di vita delle persone colpite è di circa 10 anni inferiore alla media. [5] L'acondroplasia è la causa più comune di nanismo [4] e colpisce circa 1 persona su 27.500. [3]


Mitosi contro meiosi

Entrambi mitosi e meiosi portare alla divisione delle cellule eucariotiche. La differenza principale tra queste divisioni sono i diversi obiettivi di ciascun processo. L'obiettivo della mitosi è di produrre due cellule figlie geneticamente identiche alla cellula madre. La mitosi avviene quando cresci. Vuoi che tutte le tue nuove cellule abbiano lo stesso DNA delle cellule precedenti. L'obiettivo della meiosi è produrre spermatozoi o ovuli, noti anche come gameti. I gameti risultanti non sono geneticamente identici alla cellula madre. I gameti sono aploide cellule, con solo la metà del DNA presente nel diploide cellula madre. Questo è necessario affinché quando uno spermatozoo e un uovo si uniscono a fecondazione, il risultato zigote ha la giusta quantità di DNA e non il doppio dei genitori. Lo zigote inizia quindi a dividersi attraverso la mitosi.

Tabella (PageIndex<1>): confronto tra mitosi e meiosi
Mitosi Meiosi
Scopo Per produrre nuove cellule Per produrre gameti
Numero di cellule prodotte 2 4
Turni di divisione cellulare 1 2
Aploide o diploide diploide aploide
Le cellule figlie sono identiche alle cellule madri? No
Le cellule figlie sono identiche tra loro? No

La figura (PageIndex<2>) mostra un confronto tra mitosi, meiosi e fissione binaria.

  • La fissione binaria si verifica nei batteri. Nota che le cellule batteriche hanno un singolo ciclo di DNA. Il DNA della cellula viene replicato. Ogni anello di DNA si sposta sul lato opposto della cellula e la cellula si divide a metà.
  • Sia la mitosi che la meiosi si verificano nelle cellule eucariotiche. Nell'esempio sotto la cellula ha 4 cromosomi totali. Questi vengono replicati durante la fase S.
    • Nella mitosi, i cromosomi si allineano al centro della cellula. Quindi, i cromatidi fratelli si separano e si spostano ai poli opposti della cellula. La cellula si divide, producendo due cellule con 4 cromosomi totali
    • Nella meiosi, i cromosomi omologhi si allineano al centro della cellula. Quindi ogni cromosoma si sposta ai poli opposti e la cellula si divide.
      • Successivamente, i cromosomi si allineano al centro della cellula. Quindi, i cromatidi fratelli si separano e si spostano ai poli opposti della cellula. Questo produce quattro cellule con 2 cromosomi ciascuna. Questi sono i gameti.
      • Due gameti si combinano per formare uno zigote con 4 cromosomi totali.

      Figura (PageIndex<2>): Confronto tra fissione binaria, mitosi e meiosi.


      Fatti sulla microcefalia

      La microcefalia è un difetto alla nascita in cui la testa di un bambino è più piccola del previsto rispetto ai bambini dello stesso sesso ed età. I bambini con microcefalia hanno spesso cervelli più piccoli che potrebbero non essersi sviluppati correttamente.

      Confronto di dimensioni tipiche della testa, microcefalia e microcefalia grave

      Le immagini sono di pubblico dominio e quindi prive di qualsiasi restrizione di copyright. A titolo di cortesia, chiediamo che il fornitore di contenuti (Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie, Centro nazionale sui difetti di nascita e le disabilità dello sviluppo) venga accreditato e informato in qualsiasi utilizzo pubblico o privato di questa immagine.

      Cos'è la microcefalia?

      La microcefalia è una condizione in cui la testa di un bambino è molto più piccola del previsto. Durante la gravidanza, la testa di un bambino cresce perché il cervello del bambino cresce. La microcefalia può verificarsi perché il cervello di un bambino non si è sviluppato correttamente durante la gravidanza o ha smesso di crescere dopo la nascita, il che si traduce in una dimensione della testa più piccola. La microcefalia può essere una condizione isolata, il che significa che può verificarsi senza altri importanti difetti alla nascita o può verificarsi in combinazione con altri importanti difetti alla nascita.

      Cos'è la microcefalia grave?

      La microcefalia grave è una forma più grave ed estrema di questa condizione in cui la testa di un bambino è molto più piccola del previsto. La microcefalia grave può derivare dal fatto che il cervello di un bambino non si è sviluppato correttamente durante la gravidanza, o il cervello ha iniziato a svilupparsi correttamente e poi è stato danneggiato ad un certo punto durante la gravidanza.

      Altri problemi

      I bambini con microcefalia possono avere una serie di altri problemi, a seconda di quanto sia grave la loro microcefalia. La microcefalia è stata collegata ai seguenti problemi:

      • Convulsioni
      • Ritardo dello sviluppo, come problemi con il linguaggio o altre pietre miliari dello sviluppo (come sedersi, stare in piedi e camminare)
      • Disabilità intellettiva (diminuzione della capacità di apprendere e di funzionare nella vita quotidiana)
      • Problemi con il movimento e l'equilibrio
      • Problemi di alimentazione, come difficoltà a deglutire
      • Perdita dell'udito
      • Problemi di vista

      Questi problemi possono variare da lievi a gravi e spesso durano tutta la vita. Poiché il cervello del bambino è piccolo e sottosviluppato, i bambini con microcefalia grave possono avere più di questi problemi, o avere più difficoltà con loro, rispetto ai bambini con microcefalia più lieve. Anche la microcefalia grave può essere pericolosa per la vita. Poiché è difficile prevedere alla nascita quali problemi avrà un bambino a causa della microcefalia, i bambini con microcefalia spesso necessitano di un attento follow-up attraverso controlli regolari con un operatore sanitario per monitorare la loro crescita e sviluppo.

      Quanti bambini nascono con la microcefalia?

      La microcefalia non è una condizione comune. I ricercatori stimano che circa 1 bambino su 800-5.000 nasca con microcefalia negli Stati Uniti.

      Cause e fattori di rischio

      Le cause della microcefalia nella maggior parte dei bambini sono sconosciute. Alcuni bambini hanno la microcefalia a causa di cambiamenti nei loro geni. Altre cause di microcefalia, inclusa la microcefalia grave, possono includere le seguenti esposizioni durante la gravidanza:

      • Alcune infezioni durante la gravidanza, come la rosolia, la toxoplasmosi o il citomegalovirus
      • Malnutrizione grave, ovvero mancanza di nutrienti o mancanza di cibo a sufficienza
      • Esposizione a sostanze nocive, come alcol, determinati farmaci o sostanze chimiche tossiche
      • Interruzione dell'afflusso di sangue al cervello del bambino durante lo sviluppo

      Alcuni bambini con microcefalia sono stati segnalati tra le madri che sono state infettate dal virus Zika durante la gravidanza. Gli scienziati del CDC hanno annunciato che si sono accumulate prove sufficienti per concludere che l'infezione da virus Zika durante la gravidanza è una causa di microcefalia e altri gravi difetti cerebrali fetali.

      Il CDC continua a studiare i difetti alla nascita, come la microcefalia, e come prevenirli. Se sei incinta o stai pensando di rimanere incinta, parla con il tuo medico dei modi per aumentare le tue possibilità di avere un bambino sano.

      Per informazioni sugli effetti dell'infezione da virus Zika durante la gravidanza, visitare la pagina Web Zika e gravidanza del CDC.

      Diagnosi

      La microcefalia può essere diagnosticata durante la gravidanza o dopo la nascita del bambino.

      Durante la gravidanza

      Durante la gravidanza, la microcefalia a volte può essere diagnosticata con un test ad ultrasuoni (che crea immagini del corpo). Per vedere la microcefalia durante la gravidanza, l'ecografia deve essere eseguita alla fine del 2° trimestre o all'inizio del 3° trimestre. Per ulteriori informazioni sullo screening e sui test di conferma durante la gravidanza, visitare la pagina web di diagnosi dei difetti alla nascita del CDC.

      Dopo la nascita del bambino

      Per diagnosticare la microcefalia dopo la nascita, un operatore sanitario misurerà la distanza intorno alla testa di un neonato, chiamata anche circonferenza della testa, durante un esame fisico. Il fornitore confronta quindi questa misurazione con gli standard della popolazione per sesso ed età. La microcefalia è definita come una misurazione della circonferenza della testa che è inferiore a un certo valore per i bambini della stessa età e sesso. Questo valore di misurazione per la microcefalia è di solito più di 2 deviazioni standard (DS) al di sotto della media. Il valore di misurazione può anche essere designato come inferiore al 3° percentile. Ciò significa che la testa del bambino è estremamente piccola rispetto ai bambini della stessa età e sesso.

      I grafici di crescita della circonferenza della testa per neonati, neonati e bambini fino a 20 anni negli Stati Uniti sono disponibili sul sito Web dei grafici di crescita del CDC. I grafici di crescita della circonferenza cranica basati sull'età gestazionale alla nascita (in altre parole, a che punto era la gravidanza al momento del parto) sono disponibili anche da INTERGROWTH 21st external icon . Il CDC raccomanda agli operatori sanitari di utilizzare i grafici di crescita dell'OMS per monitorare la crescita di neonati e bambini di età compresa tra 0 e 2 anni negli Stati Uniti.

      La microcefalia può essere determinata misurando la circonferenza della testa (HC) dopo la nascita. Sebbene le misurazioni della circonferenza della testa possano essere influenzate dalla modellatura e da altri fattori correlati al parto, le misurazioni dovrebbero essere prese il primo giorno di vita perché i grafici di riferimento della circonferenza della testa alla nascita comunemente usati per età e sesso si basano su misurazioni effettuate prima delle 24 ore di età . Il fattore più importante è che la circonferenza della testa sia accuratamente misurata e documentata. Se la misurazione entro le prime 24 ore di vita non viene eseguita, la circonferenza della testa deve essere misurata il prima possibile dopo la nascita. Se l'operatore sanitario sospetta che il bambino abbia la microcefalia, può richiedere uno o più test per confermare la diagnosi. Ad esempio, test speciali come la risonanza magnetica possono fornire informazioni critiche sulla struttura del cervello del bambino che possono aiutare a determinare se il neonato ha avuto un'infezione durante la gravidanza. Possono anche aiutare l'operatore sanitario a cercare altri problemi che potrebbero essere presenti.

      Trattamenti

      La microcefalia è una condizione permanente. Non esiste una cura nota o un trattamento standard per la microcefalia. Poiché la microcefalia può variare da lieve a grave, anche le opzioni di trattamento possono variare. I bambini con lieve microcefalia spesso non sperimentano altri problemi oltre alla piccola dimensione della testa. Questi bambini avranno bisogno di controlli di routine per monitorare la loro crescita e sviluppo.

      Per la microcefalia più grave, i bambini avranno bisogno di cure e trattamenti incentrati sulla gestione degli altri problemi di salute (menzionati sopra). I servizi di sviluppo nei primi anni di vita spesso aiutano i bambini con microcefalia a migliorare e massimizzare le loro capacità fisiche e intellettuali. Questi servizi, noti come icona esterna di intervento precoce , possono includere terapie del linguaggio, occupazionali e fisiche. A volte sono necessari anche farmaci per trattare le convulsioni o altri sintomi.

      Altre risorse

      Le opinioni di queste organizzazioni sono proprie e non riflettono la posizione ufficiale del CDC.

      da mamma a bambino icona esterna (per conto dell'Organizzazione degli specialisti dell'informazione in teratologia)
      Questo sito Web fornisce informazioni complete alle madri, agli operatori sanitari e al pubblico in generale sulle esposizioni durante la gravidanza.


      La sindrome di Rett è ereditaria?

      Sebbene la sindrome di Rett sia una malattia genetica, meno dell'1% dei casi registrati viene ereditato o passato da una generazione all'altra. La maggior parte dei casi è spontanea, il che significa che la mutazione si verifica casualmente. Tuttavia, in alcune famiglie di individui affetti dalla sindrome di Rett, ci sono altri membri della famiglia di sesso femminile che hanno una mutazione del loroMECP2 gene ma non mostrano sintomi clinici. Queste femmine sono conosciute come "portatrici femmine asintomatiche".


      Ogni famiglia ha figli fino a quando non ha un maschio: probabilità di stumper

      In un paese in cui la gente vuole solo maschi, ogni famiglia continua ad avere figli finché non avrà un maschio. Se hanno una ragazza, hanno un altro figlio. Se hanno un maschio, si fermano. Qual è la proporzione tra ragazzi e ragazze nel paese?

      Non leggere la mia risposta né quella di nessun altro finché non ci hai provato.

      La domanda è mal posta come affermato perché include diverse ipotesi non dichiarate. Un set potrebbe essere, e quello che userò, è che il paese inizia senza bambini e con n coppie, tutte della stessa età e che non muoiono mai durante gli anni riproduttivi e possono riprodursi a piacimento e fare, sempre a Capodanno e #8217s Day, un giorno di festa. Inoltre, nessun bambino viene ucciso o muore prima di nascere e nessuno o ucciso o muore una volta fuggito in natura. I bambini nascono una volta all'anno per ogni coppia fino al successo (un maschio!). E niente immigrazione né emigrazione.

      Un'ultima ipotesi non è l'ingegneria genetica o altre ingerenze: dimentica il genere di cose che accadono in Cina e in India. Perché complicare le cose? Ora, qualcosa fa sì che ogni bambino sia un maschio o una femmina, ma non sappiamo cosa sia questo qualcosa in ogni caso. La probabilità è una misura dell'informazione, non della biologia. Pertanto, dato che ci sono solo due scelte concrete, deduciamo dalle nostre assunzioni che la probabilità (che ripeto misura la nostra incertezza, non la biologia) è 1/2 per i ragazzi, lo stesso per le ragazze.

      Quindi, anno 0, non ci sono ragazzi, ragazze e nemmeno un rapporto.

      Anno 1, l'incertezza nel numero di ragazzi seguirà (date le nostre ipotesi) un binomio, caratterizzato da p = 1/2 e n probabilità. Pr(0 ragazzi | ipotesi) = (1/2) n , Pr(1 ragazzo | ipotesi) = n * (1/2) n , Pr(2 ragazzi | ipotesi) = (n scegli 2) * (1/2 ) n e così via. Il “(1/2) n ” è sempre presente a causa di un'elegante stranezza del binomio con p = 1/2.

      La proporzione dei ragazzi rispetto alle ragazze segue proprio da questo. Se ci sono 0 ragazzi, la proporzione è 0/n, perché c'è dovere essere, date le nostre ipotesi, n ragazze. La probabilità di vedere questa proporzione è la stessa di vedere 0 ragazzi. E così via per tutte le altre proporzioni, 1/(n-1), 2/(n-2), ecc., tranne se nascono tutti i maschi allora la proporzione è infinita (beh, n/0 comunque). Infine, supponendo che n sia pari, l'occorrenza più probabile è (se n è pari, o entro arrotondamento in caso contrario) n/2 ragazzi, con una proporzione di 1/1. Questo segue perché p = 1/2.

      Visivamente (con n = 8), potremmo aver visto questo:

      Con un (per ragazzi) b1 = 3 e (per le ragazze) n – b1 = 5 e quindi un rapporto di 3/5.

      Anno 2. Quelle coppie che hanno avuto un maschio escono dalla competizione, le altre provano un'altra volta. L'incertezza sul numero di ragazzi in questo nuovo raccolto sarà nuovamente caratterizzata da un binomio con la stessa p ma con n – b1 possibilità. Ancora una volta, il risultato più probabile, per quanto ne sappiamo, è (n – b1)/2 nuovi ragazzi. Questo è di nuovo perché p = 1/2.

      Quest'anno potrebbe aver dato, diciamo, un b2 = 3, quindi

      Il rapporto conta Anno uno’s b1 ragazzi e n – b1 ragazze più il raccolto di quest'anno, per un totale di b1 + b2 = 6 ragazzi e (n – b1) + (n – b1 – b2) = 7. Il rapporto è 6/7.

      L'anno 3 è una ripetizione, la nostra incertezza un altro binomio ma con (n – b1 – b2) = 2 possibilità. Il numero più probabile di ragazzi è 1. Supponiamo di vedere due ragazzi:

      Il totale dei ragazzi è 8, il totale delle ragazze 7, per un rapporto di 8/7.

      Se sei incline alla matematica, noterai che questo rapporto non è 1/1, che (immagino) è la risposta che l'esaminatore vuole. È vicino, però.

      Il motivo per cui è vicino è che ogni anno l'evento più probabile, all'interno dell'arrotondamento, è metà ragazzi e metà ragazze delle coppie che ancora ci stanno. Sommando tutte quelle metà, per così dire, si ottengono metà e metà ragazzi e ragazze come più probabilmente esito finale. Ma questo non è necessariamente il risultato.

      Potremmo calcolare la probabilità di vedere 8 ragazzi in totale e 7 ragazze in totale facilmente ma abbastanza noiosamente. Si tratta di calcolare la probabilità di vedere 3 ragazzi e 5 ragazze nel primo anno e 3 ragazzi e 2 ragazze nel secondo anno e 2 ragazzi e 0 ragazze nell'anno 3. Ma poi dovremmo calcolare gli altri modi (se esistono) per ottenere 8b/7g in tre anni. Concettualmente semplice, perché ogni combinazione segue un binomio con parametri noti, ma, come affermato, noioso da ripercorrere.

      Ora poteva essere, per qualunque taglia n, che l'anno 1 vedesse tutti i ragazzi. Sappiamo che la probabilità di questo è (1/2) n , che è sempre maggiore di 0 per ogni n finito (che è sempre sarà). Significato, la nostra conoscenza non preclude un rapporto infinito: è Potevo capita, soprattutto con il piccolo n.

      Per n grande, seguiamo lo stesso schema di sopra. Ma alla fine accadono due cose: i bambini diventano adulti e si accoppiano e iniziano a produrre i propri figli, e alla fine i nonni e le nonne così creati cessano i loro sforzi. Quanti anni di gravidanza ha una donna, dopo tutto, supponendo che stia spingendo fuori un bambino all'anno?

      Smettere di produrre è facile da spiegare, ma calcolare il numero di nuove coppie è difficile, perché dipende dalla proporzione di ragazzi-ora-uomini e ragazze-ora-donne. Se la proporzione di ragazzi e ragazze non è 1/1, e sebbene questo sia il più probabile non è certo, allora alcuni ragazzi o ragazze rimarranno senza matrimonio. Devi quindi supporre se rimarranno così (facile), o se i randagi possono sposare i randagi che probabilmente arriveranno l'anno prossimo (difficile, perché per quanto tempo rimarranno fecondi?).

      Ora tutto questo è discreto e tedioso, ma se uno ha l'energia e il tempo potrebbe essere tutto arato. Abbiamo anche la sensazione che, a causa delle simmetrie e dei presupposti chiari, il “sistema” raggiungerà un limite in cui le proporzioni dei ragazzi rispetto alle ragazze sono grosso modo uguali.

      Può essere uguale in qualsiasi anno, ma è più probabile, supponiamo, solo “quasi” uguale, dove possiamo capire cosa significa essere vicini.


      Fatti sulle disabilità dello sviluppo

      Le disabilità dello sviluppo sono un gruppo di condizioni dovute a una menomazione nelle aree fisiche, di apprendimento, linguistiche o comportamentali. Queste condizioni iniziano durante il periodo di sviluppo, possono influire sul funzionamento quotidiano e di solito durano per tutta la vita di una persona. 1

      Pietre miliari dello sviluppo

      Abilità come fare il primo passo, sorridere per la prima volta e salutare con la mano sono chiamate pietre miliari dello sviluppo. I bambini raggiungono traguardi nel modo in cui giocano, imparano, parlano, si comportano e si muovono (ad esempio, gattonando e camminando).

      I bambini si sviluppano al proprio ritmo, quindi è impossibile dire esattamente quando un bambino imparerà una determinata abilità. Tuttavia, le tappe dello sviluppo danno un'idea generale dei cambiamenti da aspettarsi quando un bambino cresce.

      Come genitore, conosci meglio tuo figlio. Se tuo figlio non raggiunge i traguardi per la sua età, o se pensi che potrebbe esserci un problema con il modo in cui tuo figlio gioca, impara, parla, agisce e si muove, parla con il medico di tuo figlio e condividi le tue preoccupazioni. Don aspetta. Agire in anticipo può fare davvero la differenza!

      Monitoraggio e screening dello sviluppo

      La crescita e lo sviluppo di un bambino sono seguiti attraverso una partnership tra genitori e operatori sanitari. Ad ogni visita del bambino sano, il medico cerca ritardi o problemi nello sviluppo e parla con i genitori di eventuali preoccupazioni che i genitori potrebbero avere. Questo è chiamato monitoraggio dello sviluppo.

      Eventuali problemi rilevati durante il monitoraggio dello sviluppo dovrebbero essere seguiti con screening evolutivo. Lo screening dello sviluppo è un breve test per capire se un bambino sta imparando le abilità di base quando dovrebbe, o se ci sono ritardi.

      Se un bambino ha un ritardo nello sviluppo, è importante ricevere aiuto il prima possibile. L'identificazione e l'intervento precoci possono avere un impatto significativo sulla capacità del bambino di apprendere nuove competenze, oltre a ridurre la necessità di interventi costosi nel tempo.

      Cause e fattori di rischio

      Le disabilità dello sviluppo iniziano in qualsiasi momento durante il periodo di sviluppo e di solito durano per tutta la vita di una persona. La maggior parte delle disabilità dello sviluppo inizia prima della nascita di un bambino, ma alcune possono verificarsi dopo la nascita a causa di lesioni, infezioni o altri fattori.

      Si ritiene che la maggior parte delle disabilità dello sviluppo sia causata da un complesso mix di fattori. Questi fattori includono la salute dei genitori e i comportamenti genetici (come fumare e bere) durante la gravidanza complicazioni durante il parto infezioni che la madre potrebbe avere durante la gravidanza o che il bambino potrebbe avere molto presto nella vita e l'esposizione della madre o del bambino a livelli elevati di tossine ambientali, come il piombo. Per alcune disabilità dello sviluppo, come la sindrome alcolica fetale, causata dal consumo di alcol durante la gravidanza, conosciamo la causa. Ma per la maggior parte, non lo facciamo.

      Di seguito sono riportati alcuni esempi di ciò che sappiamo sulle disabilità dello sviluppo specifiche:

      • Almeno il 25% della perdita dell'udito tra i bambini è dovuto a infezioni materne durante la gravidanza, come complicazioni dell'infezione da citomegalovirus (CMV) dopo la nascita e trauma cranico.
      • Alcune delle cause note più comuni di disabilità intellettiva includono le condizioni genetiche e cromosomiche della sindrome alcolica fetale, come la sindrome di Down e la sindrome dell'X fragile e alcune infezioni durante la gravidanza.
      • I bambini che hanno un fratello con autismo hanno un rischio maggiore di avere anche il disturbo dello spettro autistico.
      • Basso peso alla nascita, parto prematuro, parto multiplo e infezioni durante la gravidanza sono associati ad un aumentato rischio di molte disabilità dello sviluppo.
      • L'ittero neonatale non trattato (livelli elevati di bilirubina nel sangue durante i primi giorni dopo la nascita) può causare un tipo di danno cerebrale noto come kernittero. I bambini con kernittero hanno maggiori probabilità di avere paralisi cerebrale, problemi di udito e vista e problemi con i denti. La diagnosi precoce e il trattamento dell'ittero neonatale possono prevenire il kernittero.

      Lo studio per esplorare lo sviluppo precoce (SEED) è uno studio pluriennale finanziato da CDC. Attualmente è il più grande studio negli Stati Uniti per aiutare a identificare i fattori che possono mettere i bambini a rischio di disturbi dello spettro autistico e altre disabilità dello sviluppo.

      Chi è interessato?

      Le disabilità dello sviluppo si verificano in tutti i gruppi razziali, etnici e socioeconomici. Stime recenti negli Stati Uniti mostrano che circa uno su sei, o circa il 17%, dei bambini di età compresa tra 3 e 17 anni ha una o più disabilità dello sviluppo, come:

      Per oltre un decennio, la rete di monitoraggio dell'autismo e delle disabilità dello sviluppo (ADDM) del CDC ha monitorato il numero e le caratteristiche dei bambini con disturbo dello spettro autistico, paralisi cerebrale e disabilità intellettiva in diverse comunità negli Stati Uniti.

      Vivere con una disabilità dello sviluppo

      I bambini e gli adulti con disabilità hanno bisogno di assistenza sanitaria e programmi sanitari per le stesse ragioni per cui chiunque altro ha bisogno di stare bene, attivo e parte della comunità.

      Avere una disabilità non significa che una persona non sia sana o che non possa essere sana. Essere in salute significa la stessa cosa per tutti noi e stare bene in modo da poter condurre una vita piena e attiva. Ciò include avere gli strumenti e le informazioni per fare scelte salutari e sapere come prevenire le malattie. Alcune condizioni di salute, come l'asma, i sintomi gastrointestinali, l'eczema e le allergie cutanee e l'emicrania, sono risultate essere più comuni tra i bambini con disabilità dello sviluppo. Pertanto, è particolarmente importante per i bambini con disabilità dello sviluppo vedere regolarmente un operatore sanitario.

      CDC non studia programmi di educazione o trattamento per persone con disabilità dello sviluppo, né fornisce servizi diretti a persone con disabilità dello sviluppo o alle loro famiglie. Tuttavia, CDC ha messo insieme un elenco di risorse per le persone affette da disabilità dello sviluppo.


      mutazioni nel HTT gene causa la malattia di Huntington. Il HTT gene fornisce istruzioni per produrre una proteina chiamata huntingtina. Sebbene la funzione di questa proteina non sia chiara, sembra svolgere un ruolo importante nelle cellule nervose (neuroni) nel cervello.

      Il HTT mutazione che causa la malattia di Huntington coinvolge un segmento di DNA noto come ripetizione trinucleotidica CAG. Questo segmento è costituito da una serie di tre elementi costitutivi del DNA (citosina, adenina e guanina) che compaiono più volte di seguito. Normalmente, il segmento CAG viene ripetuto da 10 a 35 volte all'interno del gene. Nelle persone con malattia di Huntington, il segmento CAG viene ripetuto da 36 a più di 120 volte. Le persone con 36-39 ripetizioni CAG possono o meno sviluppare i segni e i sintomi della malattia di Huntington, mentre le persone con 40 o più ripetizioni sviluppano quasi sempre il disturbo.

      Un aumento delle dimensioni del segmento CAG porta alla produzione di una versione anormalmente lunga della proteina huntingtina. La proteina allungata viene tagliata in frammenti tossici più piccoli che si legano e si accumulano nei neuroni, interrompendo le normali funzioni di queste cellule. La disfunzione e l'eventuale morte dei neuroni in alcune aree del cervello sono alla base dei segni e dei sintomi della malattia di Huntington.

      Scopri di più sul gene associato alla malattia di Huntington


      Punti chiave

      Le mutazioni di sostituzione della base germinale si verificano più frequentemente nei maschi che nelle femmine, specialmente nei maschi più anziani.

      La spiegazione principale per l'effetto del sesso e dell'età è che un numero molto maggiore di divisioni germinali si verifica nel maschio rispetto alla femmina e continua per tutta l'età adulta maschile.

      Le mutazioni puntiformi in alcuni loci si verificano quasi esclusivamente nei maschi, mentre altri hanno un eccesso minore, circa dieci volte più che nelle femmine. Quale è più tipico resta da determinare.

      Per le mutazioni diverse dalle mutazioni puntiformi, i pregiudizi sessuali nel tasso di mutazione sono molto variabili. Tuttavia, le piccole delezioni sono più frequenti nelle femmine.

      Si stima che il tasso totale di nuove mutazioni deleterie per tutti i geni sia di circa tre per zigote. Questo valore è incerto, ma è probabile che il numero sia maggiore di uno.

      Si suggerisce che la selezione del quasi troncamento sia la principale spiegazione di come la popolazione possa liberarsi di un gran numero di mutazioni con un costo di fitness relativamente basso.

      Poiché questa forma di selezione è efficace solo con la riproduzione sessuale, forse il fatto che gli esseri umani si riproducano sessualmente ha permesso di avere un ciclo vitale così lungo.


      Cause

      La DMD è causata da un problema in uno dei tuoi geni. I geni contengono le informazioni di cui il tuo corpo ha bisogno per produrre proteine, che svolgono molte diverse funzioni del corpo.

      Continua

      Se hai la DMD, il gene che produce una proteina chiamata distrofina è rotto. Questa proteina normalmente mantiene i muscoli forti e li protegge dalle lesioni.

      La condizione è più comune nei ragazzi a causa del modo in cui i genitori trasmettono i geni della DMD ai loro figli. È ciò che gli scienziati chiamano una malattia legata al sesso perché è collegata ai gruppi di geni, chiamati cromosomi, che determinano se un bambino è un maschio o una femmina.

      È raro, ma a volte le persone che non hanno una storia familiare di DMD contraggono la malattia quando i loro geni hanno difetti da soli.


      Dravet syndrome, also known as Severe Myoclonic Epilepsy of Infancy (SMEI), is a rare form of intractable epilepsy that begins in infancy and proceeds with accumulating morbidity that significantly impacts individuals throughout their lifetime. Dravet syndrome has an estimated incidence rate of 1:15,700 individuals, 80% of whom have a mutation in their SCN1A gene [1]. While seizures persist, other comorbidities such as developmental delay and abnormal EEGs are often not evident until the second or third year of life. Common issues associated with Dravet syndrome include:

      • Prolonged seizures
      • Frequent seizures
      • Behavioral and developmental delays
      • Movement and balance issues
      • Orthopedic conditions
      • Delayed language and speech issues
      • Growth and nutrition issues
      • Sleeping difficulties
      • Chronic infections
      • Sensory integration disorders
      • Dysautonomia, or disruptions of the autonomic nervous system which can lead to difficulty regulating body temperature, heart rate, blood pressure, and other issues

      Current treatment options are limited, and the constant care required for someone suffering from Dravet syndrome can severely impact the patient’s and the family’s quality of life. Patients with Dravet syndrome face a 15-20% mortality rate due to SUDEP (Sudden Unexpected Death in Epilepsy), prolonged seizures, seizure-related accidents such as drowning, and infections [2,3]. Research for a cure offers patients and families hope for a better quality of life for their loved ones.

      WE NEED YOUR HELP

      Whether you are a doctor, parent, grandparent or friend, we can use your help.

      DIAGNOSI

      Dravet syndrome is a clinical diagnosis that was recently determined to affect 1:15,700 infants born in the U.S. [1]. Approximately 80% of those diagnosed with Dravet syndrome have an SCN1A mutation (1:20,900), but the presence of a mutation alone is not sufficient for diagnosis, nor does the absence of a mutation exclude the diagnosis. Dravet syndrome lies at the severe end of the spectrum of SCN1A-related disorders but can be associated with other mutations as well [4,5].

      In the 2015 study, clinical diagnostic criteria included at least 4 of the following:

      • Normal or near-normal cognitive and motor development before seizure onset
      • Two or more seizures with or without fever before 1 year of age
      • Seizure history consisting of myoclonic, hemiclonic, or generalized tonic-clonic seizures
      • Two or more seizures lasting longer than 10 minutes
      • Failure to respond to first-line antiepileptic drug therapy with continued seizures after 2 years of age

      Other earmarks of the syndrome include seizures associated with vaccinations, hot baths, or warm temperatures developmental slowing, stagnation, or regression after the first year of life behavioral issues and speech delay.

      GENETIC TESTING

      Because many of these criteria are not apparent in the first year of life and infants with Dravet syndrome initially experience typical development, the study determined genetic testing via an epilepsy panel should be considered in patients exhibiting any of the following:

      • 2 or more prolonged seizures by 1 year of age
      • 1 prolonged seizure and any hemi-clonic (sustained, rhythmic jerking of one side of the body) seizure by 1 year of age
      • 2 seizures of any length that seem to affect alternating sides of the body
      • History of seizures prior to 18 months of age and later emergence of myoclonic and/or absence seizures

      If you suspect your loved one might have Dravet syndrome, ask your neurologist about testing, which is available through your doctor or commercially. An epilepsy panel will test for SCN1A as well as many other genes commonly associated with epilepsy. Following testing, consultation with a genetic counselor is recommended.

      1. Wu, E., et. al. (2015). Incidence of Dravet Syndrome in a US Population. Pediatrics 136(5): 1310-e1315. doi: 10.1542/peds.2015-1807. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4621800/
      2. Cooper, M.S., et. al. (2016). Mortality in Dravet Syndrome. Epilepsy Research Oct 26128:42-47. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2016.10.006.
      3. Skluzacek, et. al. (2011). Dravet syndrome and parent associations: The IDEA League experience with comorbid conditions, mortality, management, adaptation, and grief. Epilepsia Apr52 Suppl 2:95-101. doi: 10.1111/j.1528-1167.2011.03012.x.
      4. Ian O Miller, MD, Marcio A Sotero de Menezes, MD. SCN1A-Related Seizure Disorders. Gene Reviews. Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., editors. Seattle (WA):University of Washington, Seattle 1993-2016.
      5. Silberstein, S.D., Dodick, D.W. (2013). Migraine genetics: Part II.2013 Sep53(8):1218-29. doi: 10.1111/head.12169. Epub 2013 Aug 6.

      TRATTAMENTO

      Dravet syndrome is a spectrum disorder, meaning patients present with a wide range of severity and seizure types, and no two patients respond to treatment the same way. What helps one may not help another, and vice versa. Still, several medications have proven beneficial in many patients (sometimes called “first line treatments”) and some medications have been known to exacerbate seizures in many patients (called “contraindicated” medications) due to their effects on the sodium ion channel. Several medications with indications specifically for Dravet syndrome have been approved since this consensus statement was formed. In 2018, two medications were granted US FDA approval for the treatment of Dravet syndrome due to positive results in clinical trials: Epidiolex, which is a cannabidiol (CBD) extract, and Diacomit (stiripentol). In 2020, another medication, Fintepla (fenfluramine) also received FDA approval for the treatment of seizures in Dravet syndrome.

      Rescue Medications

      Many patients with Dravet syndrome experience prolonged seizures (status epilepticus) that require emergency intervention. For this reason, your neurologist may prescribe a rescue medication, typically a benzodiazepine, that is given during the seizure to help stop it.

      Rescue medications include:

      • Clonazepam (Klonopin)
      • Diazepam (Diastat)
      • Lorazepam (Ativan)
      • Midazolam (Versed)

      Trattamenti

      Other treatments and therapies have shown positive results in the overall care and management of Dravet syndrome in some patients, even though they have not been fully studied. These include IVIG (Intravenous Immunoglobulin) Therapy, dietary interventions such as the Ketogenic Diet, and VNS (Vagus Nerve Stimulation) Therapy. Epidiolex, an oral solution of cannabidiol (CBD), received indication and FDA approval for the treatment of Dravet syndrome in 2018 and is available by prescription. Fintepla, a low-dose oral solution of fenfluramine, received indication and FDA approval for the treatment of Dravet syndrome in 2020 and is available by prescription with enrollment in a REMS program to monitor heart health while taking this medication.

      Learn More About Treatment

      Establish an Emergency Protocol

      It is important to design and implement an emergency protocol with your neurologist, including a fast onset benzodiazepine such as Diastat, nasal versed, or lorazepam, for any convulsive seizure lasting longer than five minutes. It is helpful to have a written copy of this protocol with the child at all times, in case of emergency. This protocol should include instructions on seizure treatment and when to call for emergency services, as well as parent and physican contact information.

      Monitor & Treat Secondary Health Conditions

      Be aware of secondary health conditions common to the syndrome to make sure they are properly managed. These conditions vary from patient to patient and may include:

      • Cardiovascular conditions
      • Dental health concerns
      • Dysautonomia
      • Orthopedic & scoliosis issues
      • Sleep disturbances
      • Weakened immunity

      Growth and weight should also be followed closely and parents should be aware of treatment options such as gastrostomy tubes (g-tubes) when appropriate.

      Learn & Avoid Seizure Triggers

      Avoid seizure triggers whenever possible. Common triggers for patients with Dravet syndrome include rapid changes in environmental and/or body temperature, illness, stress, over-excitement, patterns, and flickering lights. Fevers should always be treated aggressively with a plan established with your pediatrician and/or neurologist.

      Other Challenges

      Children with Dravet syndrome often also face developmental challenges such as autism or autistic-like characteristics, cognitive and/or communication delays, social skills, and behavioral issues. Regular developmental assessments and early and aggressive therapies (speech, OT, PT, developmental, etc.) may help with the overall outcome for the child.

      Day-to-Day Management

      Children with Dravet syndrome typically need constant care and supervision, as well as help in avoiding seizure triggers. Equipment that has been found by families to be useful in the day-to-day management of Dravet syndrome includes video monitoring, protective helmets, cooling vests, pulse oximeters, seizure alarms, and glasses with colored lenses (for photosensitivity).

      Coping as a Family

      A child’s chronic illness will have both direct and indirect effects on family members and their relationships. It is not uncommon for family members to feel denial, anger, fear, shock, confusion, self-blame, and helplessness. Family and grief counseling can help families deal with having a child with a chronic illness.

      GENETICS OF DRAVET SYNDROME

      More than 75% of patients diagnosed with Dravet syndrome have an SCN1A mutation [1]. Il SCN1A gene codes for the production of sodium ion channels, which are pore-like proteins embedded in the cell membrane that allow sodium ions into and out of the cell, propagating electrical signals. Some patients have other mutations including SCN2A e PCDH19.

      • 90% of SCN1A mutations are de novo, meaning they are not found in the patient’s parents
      • 4-10% of SCN1A mutations are inherited from the parent. In this case, there is a 50% chance of passing the mutation on to future children
      • There are over 6,000 places for a mutation to occur on the SCN1A gene. Therefore, most patients’ mutations have not been reported in other people
      • Any type of SCN1A mutation can be seen in Dravet syndrome, and mutation type does not predict the severity of the disease
      • SCN1A mutations are also associated with migraines, febrile seizures (FS), generalized epilepsy with febrile seizures plus (GEFS+)

      After a positive genetic test result, consultation with a genetic counselor is recommended.

      Learn More About Genetics and SCN1A

      While a mutation is not necessary for diagnosis, it can support a clinical diagnosis and it is helpful to understand what DNA, genes, and mutations are. Each person has two copies of the SCN1A gene: one from each parent. Many mutations found in Dravet syndrome render one copy dysfunctional, leaving only one functional copy. This results in a condition called haploinsufficiency, which means that one functioning copy is not sufficient to prevent symptoms. Approximately 90% of Dravet mutations are de novo, meaning they are not inherited from a parent, but rather are new mutations in the child [1,4].

      Cos'è il DNA?

      DNA is the set of instructions contained within each of our body’s cells. The instructions tell the cell how to build the proteins it needs to function. A strand of DNA is a long chain of 4 different nucleotides (abbreviated A, T, C, and G) strung together in a particular order, billions of nucleotides long. Because there is so much DNA in our cells, it is organized into 23 pairs of chromosomes, much like two sets of encyclopedias would be organized into 23 volumes each. When a sperm and an egg, each containing 23 chromosomes, combine, the result is 46 total chromosomes, organized into 23 matching pairs.

      Che cos'è un gene?

      The 23 pairs of chromosomes are further divided into smaller segments called genes. A gene is much like a chapter in an encyclopedia and contains the instructions for producing a specific protein. Each gene is a small segment of DNA and is thus also a long chain of 4 different nucleotides strung together in a particular order. Because our cells have one copy of each gene from each parent, every cell has two copies of each gene unless the gene is carried on the sex-determining X or Y chromosome. SCN1A is not on the X or Y chromosome.

      Genes are read in groups of 3 nucleotides called codons. Each codon is translated into one of twenty amino acids, which are then strung together like beads on a necklace. The amino acids interact with each other based on their chemical properties similar to how magnetic beads attract and repel each other when folded up in one’s hand. As the amino acids interact, the long chain folds on itself to form a very specific 3-D shape. In caso di SCN1A, this 3-D shape is an ion channel that functions as a gated channel in the cell membrane, letting sodium ions into and out of the cell. The influx and efflux of ions allows electrical signals to propagate along neurons.

      What is a mutation?

      A mutation is a change in the expected sequence of nucleotides within a gene. This change in the original sequence of DNA may alter the sequence of amino acids, which may cause the chain to terminate prematurely, fold improperly, or otherwise alter the functionality of the sodium ion channel. Dysfunctional sodium ion channels can result in improper electrical activity and seizures.

      Sebbene SCN1A has 160,000 nucleotides, the body edits this sequence of 160,000 down to about 6,000 in the final SCN1A transcript that serves as the instructions for the sodium ion channel [2]. Still, with over 6,000 nucleotide positions, it is no wonder that most mutations reported in the literature have not yet been seen in another patient.

      Remember that every cell actually contains two copies of SCN1A one from each parent. Usually, only one copy is mutated, a condition termed heterozygosity [3]. Approximately 4% of the mutations seen in Dravet syndrome are inherited directly from parents, with the parent often experiencing fewer and less severe symptoms than the child in a phenomenon known as reduced penetrance [1].

      There are three main types of mutations: missense, nonsense, and insertions/deletions.

      Missense:

      A missense mutation is a simple substitution of one nucleotide for another at a single location in a gene. This slight change in the sequence of nucleotides may or may not result in one changed amino acid in the long chain.

      If a missense mutation occurs near a pore-forming region of the sodium ion channel, it is likely to significantly alter the ion channel’s function and cause a more severe case of SCN1A-related epilepsy such as Dravet syndrome [5]. If a missense mutation occurs at a less critical location on the gene, it may produce milder clinical symptoms or no symptoms at all. Approximately 47% of the mutations seen in Dravet patients are missense mutations [1].

      A missense mutation reported by a testing company may look like this:

      • Variant 1: Transversion G>T
      • Nucleotide Position: 4073
      • Codon Position: 1358
      • Amino Acid Change: Tryptophan>Leusine
      • Variant of Unknown Significance (heterozygous)

      This says that the mutation was a substitution of T for G at the 4073rd nucleotide position (of 6000 in the final gene that is read) [6]. Remember that nucleotides are read in groups of 3, called codons, so 4073 divided by 3 gives you the amino acid or codon position of 1358. The amino acid Leucine was substituted for the amino acid Tryptophan. The lab is unable to determine the significance because missense mutations can be associated with both mild and severe clinical presentations. The patient has only one copy of this mutation and is thus heterozygous. This real-life mutation is indeed in a pore region of the sodium ion channel, and this patient does have Dravet syndrome.

      Nonsense:

      Nonsense mutations are similar to missense mutations in that one nucleotide is substituted for another. However, in the case of a nonsense mutation, that substitution causes the codon to be read as a “STOP” signal. The cell stops reading the gene prematurely, and the protein is significantly shortened, or truncated. Nonsense mutations are often associated with more severe SCN1A-related epilepsies such as Dravet syndrome [5]. Approximately 20-40% of mutations in Dravet syndrome are nonsense (truncation) mutations [1,10]. A nonsense mutation may be reported like this:

      “The mutation c.3985C>T (heterozygous) resulting in a termination or stop codon at Arg 1329 was detected in exon 20 of the patient sample and is associated with Dravet syndrome.”

      This says that the nucleotide C was replaced with a T at position 3985, which resulted in the amino acid Arginine being replaced with a stop codon at position 1329. (3985 nucleotides, read in groups of 3, correspond to 1329 amino acids.) Only one of the two copies of SCN1A in the patient is mutated (heterozygous), as is usually the case. “Amber,” “Opal,” and “Ochre” may appear on the lab report and are some of the names for stop codons. The lab can be fairly confident this mutation is disease-producing because of the high correlation between truncation mutations and Dravet syndrome.

      This same mutation may be reported by another lab like this:

      This report does not specify the nucleotide position, but it identifies the amino acid position as 1329, and the asterisk (*) next to the amino acid position indicates a stop codon. Again, the lab is confident this mutation will result in Dravet syndrome.

      Insertions/Deletions:

      Sometimes, one or more nucleotides are deleted from the gene. If one or two nucleotides are inserted or deleted, the reading frame of codons is shifted, and every amino acid is incorrect from that point in the chain on. This usually causes a dysfunctional sodium ion channel. In addition, the shift in reading frame will often cause one of the codons farther down the chain to be interpreted as a stop codon, prematurely terminating an already dysfunctional chain.

      If a group of 3 nucleotides is inserted or deleted, only one codon is added or deleted, respectively, and the protein may still be functional depending on the location of that insertion or deletion.

      Large segments of DNA may be inserted or deleted including the entire SCN1A gene and/or nearby genes. These mutations have varying phenotypes, and account for roughly 2-5% of Dravet mutations [1,5].

      Mosaicism:

      When the mutation occurs in the sperm, egg, or very soon after fertilization, all of the daughter cells derived from the growing embryo will contain the mutation. This is the case for most mutations found in Dravet syndrome [1].

      However, if the mutation occurs later in the development of the embryo, only the cells descended from the mutated cell will carry the mutation. The cells descended from the non-mutated cells of the embryo will remain healthy. This results in an individual who is mosaic for the mutation. The later the mutation took place, the lower the percentage of cells descended from the mutated cell, and the lower the “% mosaicism” or “mosaic load.” (This is a broad generalization: In reality, the degree of specialization of the cells at the time of mutation plays a significant role in where the mutated cells are concentrated in the patient’s body and what the ultimate mosaic load is.) One study reported that SCN1A mutations with 12-25% mosaic load were potentially pathogenic, with reduced penetrance, meaning not all who carried the mutation in mosaic form exhibited signs or symptoms [5].

      SNP’s:

      Mutations are actually a natural phenomenon that has been occurring in all organisms for thousands of years. Most changes in DNA sequence have little to no effect on the final protein products because they occur in regions that are edited out during gene processing, or their location in the final protein does not alter its function. In fact, many members of the healthy population have variants in their genes that are shared with a significant percentage of the population. Because these variants have no obvious clinical symptoms, they are called single nucleotide polymorphisms (SNP’s) and are not considered mutations. Your lab report may include these SNP’s, but their presence is not considered a positive SCN1A test.

      What does this mean for the patient?

      Researchers and epileptologists are learning more about the role SCN1A mutations play in Dravet syndrome and related epilepsies every day. At this point, it is clear that SCN1A mutations of any kind can be responsible for Dravet syndrome. However, because some SCN1A mutations are present in individuals with mild symptoms, there are probably many modifying factors that determine the severity of symptoms that result from the mutation. SCN1A mutations are helpful in supporting a clinical diagnosis, but remember that roughly 20% of patients with Dravet syndrome have no detected mutation, and a mutation is not required for diagnosis.

      Is it all bad news?

      No! There is so much active research on SCN1A and related epilepsies that scientists are uncovering new knowledge and potential therapeutic pathways every day. The fact that an epilepsy syndrome like Dravet can be traced to a root cause, despite many unknown factors and modifiers, makes it an appealing target for research and gives patients hope for a cure.

            1. 2012. Xu XJ, Zhang YH, Sun HH, Liu XY, Jiang YW, Wu XR. Genetic and phenotypic characteristics of SCN1A mutations in Dravet syndrome. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2012 Dec29(6):625-30
            2. http://ghr.nlm.nih.gov/gene/SCN1A
            3. 2015. Brunklaus A, Ellis R, Stewart H, Aylett S, Reavey E, Jefferson R, Jain R, Chakraborty S, Jayawant S, Zuberi SM. Homozygous mutations in the SCN1A gene associated with genetic epilepsy with febrile seizures plus and Dravet syndrome in 2 families. Eur J Paediatr Neurol. 2015 Feb 21
            4. 2003. Nabbout R, Gennaro E, Dalla Bernardina B, Dulac O, Madia F, Bertini E, Capovilla G, Chiron C, Cristofori G, Elia M, Fontana E, Gaggero R, Granata T, Guerrini R, Loi M, La Selva L, Lispi ML, Matricardi A, Romeo A, Tzolas V, Valseriati D, Veggiotti P, Vigevano F, Vallée L, Dagna Bricarelli F, Bianchi A, Zara F. Spectrum ofSCN1Amutations in severe myoclonic epilepsy of infancy. Neurologia. 2003 Jun 2460(12):1961-7
            5. 2015. Meng H, Xu HQ, Yu L, Lin GW, He N, Su T, Shi YW, Li B, Wang J, Liu XR1, Tang B, Long YS, Yi YH, Liao WP . TheSCN1AMutation Database: Updating Information and Analysis of the Relationships among Genotype, Functional Alteration, and Phenotype. Hum Mutat. 2015 Jun36(6):573-80
            6. http://www.scn1a.info/Exons
            7. http://igbiologyy.blogspot.com/2014/03/chromosomes-dna-genes-and-alleles.html
            8. http://leavingbio.net/HEREDITY-ORDINARY%20LEVEL.htm
            9. http://jonlieffmd.com/wp-content/uploads/2015/02/WC-FEATURE-Membrane-CHANNEL-.jpg
            10. http://www.gzneurosci.com/scn1adatabase/by_im_phenotype.php

        Updated 2016 by Nicole Villas

        Related Epilepsies

        Dravet syndrome presents differently in each patient. Individuals with Dravet syndrome are often misdiagnosed with another seizure disorder such as Lennox Gastaut or Myoclonic Astatic Epilepsy, or given a broad diagnosis of intractable epilepsy. Some epilepsy syndromes, like PCDH19, a rare x-linked epilepsy found more often in females than males, share many characteristics with Dravet syndrome. There are subtle differences between these epilepsy syndromes and Dravet, and you should consult with your child’s neurologist if you have any questions about related epilepsies.

        Our brain uses electrical currents to spread communication. These electrical currents are maintained by a balance of positive and negative charges that are carried by small charged molecules like sodium, potassium, calcium, and chloride (also called “ions”). When the cells in our brain are unable to move these ions in the correct way at the correct time, it disrupts communications. Sometimes that means neurons communicate “too much,” spreading too much electrical activity to their neighbors, which can lead to seizure activity. In many individuals with Dravet syndrome, they have a mutation that affects the ability to regulate electrical currents using sodium ions. If you want to know more, the explanation below goes into detail about how this works at the level of individual brain cells.

        1. Neurons communicate with electric current.

        One of the major cell types in our brains are neuroni . neuroni have long extensions that form connections with other neuroni so they can communicate with each other. neuroni communicate using electrical currents that travel down their long extensions to the next neurone , similar to the wires that carry electricity to our appliances.

        2. Neurons use ions to generate electric current.

        Come faccio neuroni generate electricity. It’s all based on the movement of charged particles, or “ions,” that have positive charges (+) e negative charges (-) . Sodio (Na, + charge) and potassium (K, + charge) are two important ions that help neuroni Fai questo. Quando un neurone is “resting,” or not talking to a neighbor neuron, it is more negatively charged inside and is keeping more of the positive charged ions, like sodium (Na+), outside the cell.

        Quando un neurone gets stimulated and needs to send a message, it suddenly lets a bunch of the sodium (Na+) rush into the cell to start an electrical current. All of these changes in the balance of positivo e negative ions leads to an electrical current that can move very quickly down the long extensions of the neurone to communicate to the next cell.

        When it’s time to stop communicating, the neurone has to reverse the ions so that there are more negative inside again and more positive outside . Balancing ion movement is an important step for the cell to stop the electrical activity. This means moving more positive ions out than it brings in.

        3. Neurons use channels to move the ions that generate electric current.

        To move ions inside and outside of the cell, the neurone needs special canali . There are specific canali for each type of ion (sodium, potassium, etc).

        Quando questi canali do not work properly, the neurone has a hard time making, regulating, and then stopping the electrical currents. When neurons are unable to regulate electrical currents it can lead to seizures.

        The most common cause of Dravet syndrome results from a problem with a specific sodio (Na+) canale , called “Nav1.1” (Na for sodium, V for electrical voltage, 1.1 because there are several channels that are similar). Many patients with Dravet syndrome have a mutation in SCN1A, the gene that makes Nav1.1. The mutations in SCN1A in Dravet syndrome usually only affect one copy (we get two copies of every gene in our DNA). Questo significa about half del Nav1.1 sodium (Na+) canali che il neurone needs either (1) do not work correctly, or (2) do not get made at all. This ultimately means less sodium channels that work correctly. This makes it very hard for neurons to properly make and stop electrical currents for communication, which can lead to seizure activity.

        4. Reduction in Nav1.1 affects the electrical activity of inhibitory neurons.

        This last section gets into the very specifics of what can go wrong in Dravet syndrome. At this point, you may wonder:

        • if you have to bring sodium (Na+) nel neurone to start an electrical current,
        • and this canale portare sodium (Na+) nel neurone does not work as well in Dravet syndrome,
        • should the problem be with too little electrical current and not troppo?!

        To understand how this is working to cause seizures in Dravet syndrome, we have to step back and talk about how there are different TYPES di neuroni nel cervello.

        • When some neuroni use electrical currents to talk to their neighbors, they always tell them to “get excited” and keep spreading the message. Questi sono chiamati excitatory neurons .
        • A different group of neuroni always uses their electrical currents to tell their neighbors to “STOP signaling!”. Questi sono chiamati “inhibitory” neurons .

        The sodium channel Nav1.1 is most important to neuroni inibitori . So in Dravet syndrome, these inhibitory neurons have trouble communicating. Normally, they should be telling the excitatory neurons when to STOP, but since they cannot do that properly, the excitatory neurons can get “too excited”, or generate too much electrical current, which leads to seizures.


        Guarda il video: ERAS in C-Section: 1 Year Experience (Febbraio 2023).