Informazione

Cosa fa il sistema immunitario per fermare gli agenti patogeni che non vengono uccisi dai macrofagi?

Cosa fa il sistema immunitario per fermare gli agenti patogeni che non vengono uccisi dai macrofagi?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Ad esempio, supponiamo che un ospite sia infetto da salmonella in cui l'agente patogeno può entrare in un macrofago senza che il macrofago lo distrugga. In che modo il corpo combatte quindi un'infezione in grado di sopravvivere al meccanismo con cui gli agenti patogeni vengono distrutti?


Esistono due grandi tipi di infezione classificati in base alla loro persistenza: infezioni acute e croniche.

Trovo che la maggior parte dei corsi di immunologia copra bene le infezioni acute e la loro individuazione e risoluzione. In caso di S. typhi, che ha la capacità di invadere le cellule ospiti come i fagociti e inibire la loro capacità di funzionare correttamente, il caso non è così carino (1). Lo stesso si può dire per alcuni virus come HepC e HIV, o altri batteri come Mycobacterium.

Salmonella sp. hanno una serie di fattori di virulenza. Il flagello dei batteri agisce effettivamente come un agonista dei TLR che attiva i fagociti come monociti/macrofagi e neutrofili, che sono spesso i primi soccorritori. Quindi, i batteri possono facilitare l'iniezione di alcune delle proprie proteine ​​nella cellula ospite che fa una serie di cose come modulare il traffico vescicolare, sopprimere le funzioni cellulari, indurre l'apoptosi e promuovere la sopravvivenza globale del batterio all'interno dei fagociti (2).

Quindi normalmente, e facendo riferimento alla figura seguente, la risposta complessiva a un'infezione da Salmonella è di natura adattativa, presumibilmente perché i tuoi effettori innati sono stati stentati:

SRC

Puoi vedere nei fagociti sani che attraverso uno dei due percorsi, gli antigeni proteici finiscono per essere visualizzati sulle molecole HLA affinché l'immunità cellulare prenda il sopravvento. L'opzione B è che un'altra cellula come un macrofago rilevi i segnali di stress dalla cellula infetta e induca la morte cellulare in essa attraverso i recettori o il burst ossidativo. Nel caso della Salmonella, l'espressione dell'HLA è down-regolata e il burst ossidativo può essere inibito in modo che le cellule che presentano l'antigene localizzate e infette non possano fornire una risposta efficace.

Questo non vuol dire che tutto sia de-regolamentato all'inizio. Se riesci nella presentazione dell'antigene o nell'uccisione innata (forse un ceppo non patogeno), risolverai l'infezione come mostrato nella figura sopra: una combinazione di uccisione mediata da T, uccisione mediata da B, uccisione mediata da NK e generalizzata infiammazione.

Nel caso cronico, l'agente patogeno sarà sfuggito alla risposta immunitaria primaria, ma il sistema tenterà di continuare a risolvere l'infezione. Questo può portare a una serie di cose: anergia cellulare, iperattività cellulare, sequestro (vedi granuloma), infiammazione cronica e danno tissutale e così via. Il diagramma seguente si basa sulle infezioni virali, ma l'immunologia è in gran parte simile:

SRC

Ci sono modifiche al sistema che sono il risultato della sovraesposizione all'antigene e dell'incapacità di eliminare tale stimolazione. Il modo migliore per spiegarlo è che la stimolazione cronica porta sia all'iperattività che alla soppressione. La presenza costante di molecole effettrici come il TNF-a porta ad uno stato persistente di infiammazione tissutale, che è dannoso per il tessuto, ma preso insieme alla presenza persistente dell'antigene, questo può portare a risposte disfunzionali da parte dei linfociti (3).

Un'infezione particolarmente virulenta può essere impossibile per il tuo sistema immunitario da eliminare senza assistenza, quindi, richiedendo l'intervento di antibiotici gram-negativi, ad esempio.


Come si nasconde la tubercolosi nel corpo

Il vaccino contro la tubercolosi funziona solo per i bambini. BCG (bacille Calmette-Guerin) non ti protegge da adulto. Ora sappiamo di più su come il batterio evita di essere rilevato.

I batteri della tubercolosi si nascondono proprio nelle cellule che normalmente li ucciderebbero. Ora sappiamo di più su come sfuggono al riconoscimento.

La tubercolosi colpisce milioni di persone in tutto il mondo. Il trattamento è spesso prolungato, da sei mesi a due anni. Abbiamo quindi molto da guadagnare e risparmiare trovando metodi di trattamento migliori. Migliorare la nostra comprensione di come funziona il batterio è la chiave per raggiungere questo obiettivo.

"La tubercolosi esiste da quando esistono gli esseri umani", afferma la professoressa Trude Helen Flo, condirettore del Centro di ricerca sull'infiammazione molecolare (CEMIR) presso l'Università norvegese di scienza e tecnologia (NTNU).

Questa lunga storia ha aiutato il batterio a diventare molto diffuso. Un individuo su tre può ospitare questo batterio, e anche se solo il dieci per cento di loro contrae la malattia, ciò pone un problema significativo.

Uno dei motivi per cui il batterio è sopravvissuto così a lungo è che ha sviluppato un sofisticato meccanismo per nascondersi nel corpo: risiede nei globuli bianchi chiamati macrofagi, le stesse cellule che normalmente lo ucciderebbero.

Provoca infezioni croniche

I batteri della tubercolosi appartengono ai patogeni micobatterici. Questi micobatteri possono causare malattie infettive croniche.

Può essere pericoloso e difficile studiare il batterio della tubercolosi, ma il nuovo laboratorio ad alto rischio del CEMIR ora rende possibile tale ricerca. Tuttavia, molte ricerche sulla tubercolosi vengono svolte utilizzando il Mycobacterium avium, strettamente correlato.

Questo batterio è molto meno aggressivo e di solito causa problemi solo agli uccelli. Non uccide la cellula in cui si nasconde, ma è abbastanza pericoloso da causare infezioni in individui con un sistema immunitario compromesso, come i pazienti che stanno ricevendo un trattamento per il cancro, che hanno problemi polmonari preesistenti o il cui sistema immunitario è altrimenti compromesso.

Ciò rende interessante lo studio diretto del M. avium, ma i risultati possono essere trasferiti anche alla ricerca sulla tubercolosi.

Quindi come si nascondono i batteri della tubercolosi?

Nascosto nei "grandi mangiatori"

I micobatteri sono essenzialmente clandestini: vivono nei macrofagi, le principali cellule del nostro corpo il cui compito è divorare nemici diversi, cellule inutili e altre particelle. I macrofagi sono una sorta di guardia brutale al servizio dei nostri corpi.

I batteri più pericolosi vengono attaccati dai macrofagi. Il macrofago inghiotte i batteri e li intrappola immediatamente in un compartimento cellulare separato, o vescicola. Questa vescicola è chiamata fagosoma ed è il vero "carnefice" nella cellula.

Il fagosoma si fonde con altre vescicole che contengono varie sostanze in decomposizione. Matura e si trasforma in lisosoma. Nel lisosoma, i batteri vengono scomposti nei loro singoli costituenti, che possono essere riutilizzati dall'organismo. Tuttavia, alcuni dei micobatteri non vengono rilevati.

Un nuovo studio del CEMIR fornisce nuove informazioni sul perché. Lo studio, guidato dal professor Flo, è stato appena pubblicato su PLOS Pathogens.

Nascondersi in uno scomparto separato

Il borsista post-dottorato Alexandre Gidon al CEMIR è specializzato nell'uso di microscopi avanzati. Lui ei suoi colleghi hanno studiato micobatteri e macrofagi direttamente attraverso un microscopio confocale. Gidon è il primo autore del nuovo studio.

La loro ricerca mostra che M. avium non solo evita di essere ucciso dai macrofagi, ma evita anche di essere scoperto da loro. È su questa fase di riconoscimento che i ricercatori del CEMIR sono ora in grado di gettare più luce.

All'inizio, i macrofagi si legano e percepiscono il M. avium, che avvia una risposta infiammatoria, fondamentale per limitare un'infezione.

Ma poi, il batterio impedisce al fagosoma di essere convertito in lisosoma.

"Dopo che M. avium è inghiottito dal macrofago, evita di degradarsi e si nasconde in un compartimento separato all'interno del macrofago, una vescicola, dove non viene più riconosciuto: i sensori non sono presenti oppure non reagiscono al presenza dei batteri. In questo modo possono prosperare e dividersi ", afferma Flo.

"Come ciò accada, non lo sappiamo ancora. Ma se potessimo impedire ai micobatteri di nascondersi in questo compartimento, o forzare i batteri fuori da esso, farebbero fatica a non essere uccisi. Allora avrebbe problemi a causare un cronico infezione", ha detto.

Un indizio importante potrebbe essere che non tutti i micobatteri riescono a evitare di essere rilevati. I macrofagi inghiottono tutti i batteri, ma solo quelli più adattati non vengono scoperti e riescono a nascondersi e sopravvivere.

I ricercatori prevedono ricerche future in cui proverebbero a scoprire come i micobatteri riescono a stabilire e sostenere i nascondigli delle vescicole mentre sfuggono alla scoperta. Ciò consentirebbe di fare qualcosa per questi infetti cronici.

Un trattamento migliore è l'obiettivo

Il trattamento per la tubercolosi comune di solito prevede l'inizio di quattro diversi antibiotici e si riduce gradualmente a due. L'intero processo dura circa sei mesi. Ma se il batterio della tubercolosi è resistente agli antibiotici, il recupero può richiedere fino a due anni.

"A differenza di un certo numero di altre malattie infettive, non diventi immune anche se hai avuto la tubercolosi. Puoi contrarre l'infezione e ammalarti di nuovo, quindi è importante trovare soluzioni che possano fornire un trattamento più mite e a breve termine", afferma Flo .

La ricerca di base di CEMIR fa parte di questo lavoro.

Gli antibiotici sono progettati per uccidere i batteri. La resistenza agli antibiotici è un problema crescente. Una soluzione efficace potrebbe essere quella di combinare gli antibiotici con sostanze che stimolano il nostro sistema immunitario. In questo modo i batteri verrebbero attaccati da due lati e avrebbero quindi più difficoltà a trovare posti dove nascondersi.


Riconoscimento innato dei funghi da parte del sistema immunitario

I funghi sono riconosciuti dalle cellule del sistema immunitario innato (per esempio. cellule dendritiche e macrofagi) che legano i componenti delle pareti cellulari fungine utilizzando recettori di riconoscimento del modello (PRR) sulla loro superficie. Recettori della lectina di tipo C (CLR, ad es. Dectin-1) sono PRR particolarmente importanti nell'immunità antimicotica, sebbene siano coinvolti anche molti altri PRR, tra cui il Recettori Toll-like (TLR, ad es. TLR2) (Figura 1).

Figura 1. Una cellula dendritica decorata con PRR antimicotici. Al riconoscimento dei funghi attraverso questi recettori, la segnalazione porta alla generazione di risposte immunitarie adattative Th1/17 e all'attivazione di cellule effettrici innate.

Quando i PRR si legano ai funghi, segnalano utilizzando le loro code intracellulari o molecole associate (FcRγ) risultando in fagocitosi, inizio di meccanismi di uccisione (ad esempio la produzione di specie reattive dell'ossigeno) e aiutano anche a guidare il sviluppo dell'immunità adattativa. L'immunità adattativa ai funghi è solo parzialmente compresa, anche se sembra che Cellule T CD4+ che compongono IFNγ (Th1) o IL-17 (Th17) forniscono la migliore protezione durante le infezioni fungine, poiché aiutano a guidare l'uccisione efficace da parte delle cellule effettrici innate come neutrofili e macrofagi.

Molti CLR utilizzano la stessa molecola di segnalazione, CARTA9, per attivare queste risposte immunitarie antimicotiche. Di conseguenza, i topi o gli esseri umani carenti di CARD9 sono altamente suscettibili alle infezioni fungine, perché sebbene abbiano i PRR per legare i funghi, i recettori non possono segnalare e quindi non c'è immunità. CARD9 è la molecola più importante per l'attivazione delle risposte immunitarie antimicotiche scoperta fino ad oggi.


Macrofagi

I macrofagi sono cellule specializzate coinvolte nel rilevamento, nella fagocitosi e nella distruzione di batteri e altri organismi nocivi. Inoltre, possono anche presentare antigeni alle cellule T e avviare l'infiammazione rilasciando molecole (note come citochine) che attivano altre cellule.

Figura 1. Macrofagi polmonari colorati con Wright-Giemsa

I macrofagi hanno origine dal sangue monociti che lasciano la circolazione a differenziarsi in diversi tessuti. Esiste una sostanziale eterogeneità tra ciascuna popolazione di macrofagi, che molto probabilmente riflette il livello di specializzazione richiesto nell'ambiente di un dato tessuto. Questa eterogeneità si riflette nella loro morfologia, nel tipo di agenti patogeni che possono riconoscere e nei livelli di citochine infiammatorie che producono (es. IL-1, IL-6, fattore di necrosi tumorale alfa). Inoltre, i macrofagi producono specie reattive dell'ossigeno, come monossido di azoto, che possono uccidere i batteri fagocitati. La natura eterogenea di queste cellule potrebbe non essere solo il risultato del loro processo di differenziazione, ma è probabile che sia ereditata dai loro precursori monociti.

I macrofagi migrano e circolano all'interno di quasi tutti i tessuti, pattugliando gli agenti patogeni o eliminando le cellule morte. La tabella seguente descrive la posizione e la funzione di alcune diverse popolazioni di macrofagi.

Tipo di macrofago

Fagocitosi di piccole particelle, cellule morte o batteri. Inizio e controllo dell'immunità ai patogeni respiratori

Avviare le risposte immunitarie e il rimodellamento del tessuto epatico.

Eliminazione di neuroni vecchi o morti e controllo dell'immunità nel cervello.

Macrofagi splenici (zona marginale, macrofagi metallofili e a polpa rossa)

Zona marginale della milza, polpa rossa e bianca

Eliminazione dei globuli rossi disfunzionali o vecchi.

I macrofagi sono in grado di rilevare i prodotti di batteri e altri microrganismi utilizzando un sistema di recettori di riconoscimento come Recettori Toll-like (TLR). Questi recettori possono legarsi in modo specifico a diversi componenti patogeni come gli zuccheri (LPS), RNA, DNA o proteine ​​extracellulari (ad esempio, flagellina da flagelli batterici).


Mediatori solubili della risposta immunitaria innata

Le discussioni precedenti hanno alluso a segnali chimici che possono indurre le cellule a modificare varie caratteristiche fisiologiche, come l'espressione di un particolare recettore. Questi fattori solubili sono secreti durante le risposte innate o indotte precoci e successivamente durante le risposte immunitarie adattative.

Citochine e chemochine

UN citochine è una molecola di segnalazione che consente alle cellule di comunicare tra loro su brevi distanze. Le citochine vengono secrete nello spazio intercellulare e l'azione della citochina induce la cellula ricevente a modificare la sua fisiologia. UN chemochina è un mediatore chimico solubile simile alle citochine tranne per il fatto che la sua funzione è quella di attirare le cellule (chemiotassi) da distanze maggiori.

Visita questo sito per conoscere la chemiotassi dei fagociti. La chemiotassi dei fagociti è il movimento dei fagociti secondo la secrezione di messaggeri chimici sotto forma di interleuchine e altre chemochine. Con quali mezzi un fagocita distrugge un batterio che ha ingerito?
[reveal-answer q=&rdquo539635&Prime]Mostra risposta[/reveal-answer]
[hidden-answer a=&rdquo539635&Prime]Il batterio viene digerito dagli enzimi digestivi del fagocita (contenuti nei suoi lisosomi).[/hidden-answer]

Proteine ​​indotte precocemente

Le proteine ​​indotte precocemente sono quelle che non sono costitutivamente presenti nell'organismo, ma sono prodotte quando sono necessarie all'inizio della risposta immunitaria innata. interferoni sono un esempio di proteine ​​indotte precocemente. Le cellule infettate da virus secernono interferoni che viaggiano verso le cellule adiacenti e le inducono a produrre proteine ​​antivirali. Pertanto, anche se la cellula iniziale viene sacrificata, le cellule circostanti sono protette. Altre proteine ​​precoci indotte specifiche per i componenti della parete cellulare batterica sono la proteina legante il mannosio e la proteina C-reattiva, prodotte nel fegato, che si legano specificamente ai componenti polisaccaridici della parete cellulare batterica. I fagociti come i macrofagi hanno recettori per queste proteine ​​e sono quindi in grado di riconoscerli poiché sono legati ai batteri. Ciò porta il fagocita e il batterio in stretta vicinanza e migliora la fagocitosi del batterio mediante il processo noto come opsonizzazione. Opsonizzazione è la marcatura di un patogeno per la fagocitosi mediante il legame di un anticorpo o di una proteina antimicrobica.

Sistema di complemento

Il complemento sistema è una serie di proteine ​​che si trovano costitutivamente nel plasma sanguigno. In quanto tali, queste proteine ​​non sono considerate parte del risposta immunitaria indotta precoce, anche se condividono caratteristiche con alcune delle proteine ​​antibatteriche di questa classe. Realizzati nel fegato, hanno una varietà di funzioni nella risposta immunitaria innata, utilizzando la cosiddetta "via alternativa" dell'attivazione del complemento. Inoltre, il complemento funziona anche nella risposta immunitaria adattativa, in quella che viene chiamata la via classica. Il sistema del complemento è costituito da diverse proteine ​​che alterano enzimaticamente e frammentano le proteine ​​successive in una serie, motivo per cui è chiamato cascata. Una volta attivata, la serie di reazioni è irreversibile e rilascia frammenti che hanno le seguenti azioni:

  • Legarsi alla membrana cellulare del patogeno che lo attiva, etichettandolo per fagocitosi (opsonizzazione)
  • Diffondono lontano dall'agente patogeno e agiscono come agenti chemiotattici per attirare le cellule fagocitarie nel sito dell'infiammazione
  • Forma pori dannosi nella membrana plasmatica del patogeno

La Figura 2 mostra il percorso classico, che richiede anticorpi della risposta immunitaria adattativa. La via alternativa non richiede l'attivazione di un anticorpo.

Figura 2. La via classica, utilizzata durante le risposte immunitarie adattative, si verifica quando C1 reagisce con anticorpi che hanno legato un antigene.

La scissione della proteina C3 è il passaggio comune a entrambe le vie. Nella via alternativa, C3 si attiva spontaneamente e, dopo aver reagito con le molecole fattore P, fattore B e fattore D, si scinde. Il frammento più grande, C3b, si lega alla superficie del patogeno e C3a, il frammento più piccolo, si diffonde verso l'esterno dal sito di attivazione e attrae i fagociti nel sito di infezione. C3b legato alla superficie attiva quindi il resto della cascata, con le ultime cinque proteine, C5 e ndashC9, che formano il complesso di attacco alla membrana (MAC). Il MAC può uccidere alcuni agenti patogeni interrompendo il loro equilibrio osmotico. Il MAC è particolarmente efficace contro un'ampia gamma di batteri. La via classica è simile, tranne che le prime fasi di attivazione richiedono la presenza di anticorpi legati all'antigene, e quindi dipendono dalla risposta immunitaria adattativa. Anche i primi frammenti della cascata hanno importanti funzioni. Le cellule fagocitiche come i macrofagi e i neutrofili sono attratte da un sito di infezione dall'attrazione chemiotattica verso frammenti più piccoli del complemento. Inoltre, una volta arrivati, i loro recettori per il C3b legato alla superficie opsonizzare l'agente patogeno per la fagocitosi e la distruzione.


Cosa ti fa sentire schifoso?

I sintomi che si verificano quando si soffre di raffreddore o influenza non sono solo il risultato dell'infezione, ma sono anche il risultato della risposta immunitaria del corpo all'infezione.

Ad esempio, il dottor Burns dice: "La febbre è la risposta del corpo al virus. L'aumento della temperatura corporea può inattivare il virus."

Quando si contrae un'infezione, oltre ai globuli bianchi, il corpo attiva anche altri sistemi, tra cui le citochine (messaggeri chimici) e il sistema del complemento (una serie di proteine ​​progettate per uccidere le infezioni).

Questi innescano l'infiammazione e possono causare sintomi come arrossamento, calore, gonfiore, dolore. Quindi il naso che cola è in realtà causato da una risposta infiammatoria locale al virus.

Ma puoi avere un'infezione e in realtà non avere alcun sintomo. Questo è noto come infezione subclinica.

"Potresti avere una dose subclinica dell'infezione in cui ti senti un po' irritabile e scontroso mentre combatti il ​​virus, ma non ti rendi nemmeno conto di avere un'infezione", ha detto il dottor Burns.

Ci sono una serie di fattori che determineranno se ti ammalerai dopo essere stato esposto a un virus del raffreddore o dell'influenza, tra cui:

  • se l'hai già avuto o sei stato vaccinato (cioè la tua immunità al virus)
  • che dose di virus hai preso?
  • quanto è contagioso e virulento l'insetto e
  • la tua salute generale e il funzionamento del tuo sistema immunitario.

"La maggior parte delle persone sane ha un sistema immunitario sano. Ed è normale avere un numero di infezioni ogni anno."


BIO 140 - Biologia Umana I - Libro di testo

/>
Salvo diversa indicazione, quest'opera è distribuita con licenza Creative Commons Attribuzione-Non commerciale 4.0 Internazionale.

Per stampare questa pagina:

Fare clic sull'icona della stampante nella parte inferiore dello schermo

La tua stampa è incompleta?

Assicurati che la stampa includa tutto il contenuto della pagina. In caso contrario, prova ad aprire questa guida in un browser diverso e a stampare da lì (a volte Internet Explorer funziona meglio, a volte Chrome, a volte Firefox, ecc.).

Capitolo 25

La risposta immunitaria adattativa: linfociti T e loro tipi funzionali

  • Spiegare i vantaggi della risposta immunitaria adattativa rispetto alla risposta immunitaria innata
  • Elencare le varie caratteristiche di un antigene
  • Descrivere i tipi di recettori per l'antigene delle cellule T
  • Delinea le fasi dello sviluppo delle cellule T
  • Descrivere i principali tipi di cellule T e le loro funzioni

Le risposte immunitarie innate (e le risposte indotte precoci) sono in molti casi inefficaci nel controllare completamente la crescita dei patogeni. Tuttavia, rallentano la crescita dell'agente patogeno e danno tempo alla risposta immunitaria adattativa di rafforzare e controllare o eliminare l'agente patogeno. Il sistema immunitario innato invia anche segnali alle cellule del sistema immunitario adattativo, guidandole nel modo in cui attaccare l'agente patogeno. Quindi, questi sono i due bracci importanti della risposta immunitaria.

I vantaggi della risposta immunitaria adattativa

La specificità della risposta immunitaria adattativa e la sua capacità di riconoscere e dare una risposta specifica contro un'ampia varietà di agenti patogeni è la sua grande forza. Gli antigeni, i piccoli gruppi chimici spesso associati ai patogeni, sono riconosciuti dai recettori sulla superficie dei linfociti B e T. La risposta immunitaria adattativa a questi antigeni è così versatile che può rispondere a quasi tutti gli agenti patogeni. Questo aumento della specificità deriva dal fatto che la risposta immunitaria adattativa ha un modo unico di sviluppare fino a 10 11 , o 100 trilioni, di recettori diversi per riconoscere quasi ogni agente patogeno concepibile. Come potrebbero essere codificati così tanti tipi diversi di anticorpi? E per quanto riguarda le molte specificità delle cellule T? Non c'è abbastanza DNA in una cellula per avere un gene separato per ogni specificità. Il meccanismo è stato finalmente elaborato negli anni '70 e '80 utilizzando i nuovi strumenti della genetica molecolare

Malattia primaria e memoria immunologica

La prima esposizione del sistema immunitario a un agente patogeno è chiamata risposta adattativa primaria . I sintomi di una prima infezione, chiamata malattia primaria, sono sempre relativamente gravi perché ci vuole tempo prima che una risposta immunitaria adattativa iniziale a un agente patogeno diventi efficace.

Alla riesposizione allo stesso patogeno, viene generata una risposta immunitaria adattativa secondaria, che è più forte e più veloce della risposta primaria. La risposta adattativa secondaria spesso elimina un agente patogeno prima che possa causare un danno tissutale significativo o qualsiasi sintomo. Senza sintomi, non c'è malattia e l'individuo non è nemmeno consapevole dell'infezione. Questa risposta secondaria è alla base della memoria immunologica, che ci protegge dal contrarre ripetutamente malattie dallo stesso agente patogeno. Con questo meccanismo, l'esposizione di un individuo agli agenti patogeni all'inizio della vita risparmia la persona da queste malattie più avanti nella vita.

Riconoscimento di sé

Una terza importante caratteristica della risposta immunitaria adattativa è la sua capacità di distinguere tra antigeni self, quelli che sono normalmente presenti nell'organismo, e antigeni estranei, quelli che potrebbero trovarsi su un potenziale agente patogeno. Man mano che le cellule T e B maturano, sono in atto meccanismi che impediscono loro di riconoscere l'auto-antigene, prevenendo una risposta immunitaria dannosa contro il corpo. Tuttavia, questi meccanismi non sono efficaci al 100% e la loro rottura porta a malattie autoimmuni, che verranno discusse più avanti in questo capitolo.

Risposte immunitarie mediate da cellule T

Le cellule primarie che controllano la risposta immunitaria adattativa sono i linfociti, le cellule T e B. Le cellule T sono particolarmente importanti, poiché non solo controllano direttamente una moltitudine di risposte immunitarie, ma in molti casi controllano anche le risposte immunitarie delle cellule B. Pertanto, molte delle decisioni su come attaccare un agente patogeno vengono prese a livello delle cellule T e la conoscenza dei loro tipi funzionali è fondamentale per comprendere il funzionamento e la regolazione delle risposte immunitarie adattative nel loro insieme.

I linfociti T riconoscono gli antigeni sulla base di un recettore proteico a due catene. I più comuni e importanti di questi sono i recettori delle cellule T alfa-beta (Figura 1).

Figura 1: Notare le regioni costanti e variabili di ciascuna catena, ancorate dalla regione transmembrana.

Ci sono due catene nel recettore delle cellule T e ogni catena è composta da due domini. Il dominio della regione variabile è il più lontano dalla membrana delle cellule T ed è così chiamato perché la sua sequenza di amminoacidi varia tra i recettori. Al contrario, il dominio della regione costante ha meno variazioni. Le differenze nelle sequenze amminoacidiche dei domini variabili sono la base molecolare della diversità degli antigeni che il recettore è in grado di riconoscere. Pertanto, il sito di legame dell'antigene del recettore è costituito dalle estremità terminali di entrambe le catene del recettore e le sequenze di amminoacidi di queste due aree si combinano per determinarne la specificità antigenica. Ogni cellula T produce un solo tipo di recettore e quindi è specifico per un singolo particolare antigene.

Antigeni

Gli antigeni sui patogeni sono generalmente grandi e complessi e sono costituiti da molti determinanti antigenici. Un determinante antigenico (epitopo) è una delle piccole regioni all'interno di un antigene a cui un recettore può legarsi e i determinanti antigenici sono limitati dalla dimensione del recettore stesso. Di solito sono costituiti da sei o meno residui di amminoacidi in una proteina o da una o due porzioni di zucchero in un antigene carboidrato. I determinanti antigenici su un antigene carboidrato sono generalmente meno diversificati rispetto a un antigene proteico. Gli antigeni dei carboidrati si trovano sulle pareti cellulari dei batteri e sui globuli rossi (gli antigeni del gruppo sanguigno ABO). Gli antigeni proteici sono complessi a causa della varietà di forme tridimensionali che le proteine ​​possono assumere e sono particolarmente importanti per le risposte immunitarie a virus e vermi parassiti. È l'interazione della forma dell'antigene e la forma complementare degli amminoacidi del sito di legame dell'antigene che rappresenta la base chimica della specificità (Figura 2).

Figura 2: Un tipico antigene proteico ha più determinanti antigenici, come dimostrato dalla capacità delle cellule T con tre diverse specificità di legarsi a parti diverse dello stesso antigene.

Elaborazione e presentazione dell'antigene

Sebbene la Figura 2 mostri i recettori delle cellule T che interagiscono direttamente con i determinanti antigenici, il meccanismo utilizzato dalle cellule T per riconoscere gli antigeni è, in realtà, molto più complesso. Le cellule T non riconoscono gli antigeni liberi o legati alle cellule quando compaiono sulla superficie del patogeno. Riconoscono solo l'antigene sulla superficie di cellule specializzate chiamate cellule presentanti l'antigene. Gli antigeni sono interiorizzati da queste cellule. L'elaborazione dell'antigene è un meccanismo che scinde enzimaticamente l'antigene in pezzi più piccoli. I frammenti di antigene vengono quindi portati sulla superficie della cellula e associati a un tipo specializzato di proteina presentante l'antigene nota come molecola del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC). L'MHC è il gruppo di geni che codificano queste molecole che presentano l'antigene. L'associazione dei frammenti di antigene con una molecola MHC sulla superficie di una cellula è nota come presentazione dell'antigene e determina il riconoscimento dell'antigene da parte di una cellula T. Questa associazione di antigene e MHC avviene all'interno della cellula, ed è il complesso dei due che viene portato in superficie. La fessura che lega il peptide è una piccola rientranza all'estremità della molecola MHC che è più lontana dalla membrana cellulare, è qui che si trova il frammento di antigene processato. Le molecole MHC sono in grado di presentare una varietà di antigeni, a seconda della sequenza amminoacidica, nelle loro fessure che legano i peptidi. È la combinazione della molecola MHC e del frammento del peptide o carboidrato originale che viene effettivamente riconosciuto fisicamente dal recettore delle cellule T (Figura 3).

Due tipi distinti di molecole MHC, MHC di classe I e MHC di classe II, giocano un ruolo nella presentazione dell'antigene. Sebbene prodotti da geni diversi, entrambi hanno funzioni simili. Portano l'antigene processato sulla superficie della cellula tramite una vescicola di trasporto e presentano l'antigene alla cellula T e al suo recettore. Gli antigeni di diverse classi di agenti patogeni, tuttavia, utilizzano diverse classi MHC e seguono percorsi diversi attraverso la cellula per raggiungere la superficie per la presentazione. Il meccanismo di base, però, è lo stesso. Gli antigeni vengono elaborati mediante digestione, sono portati nel sistema endomembrana della cellula e quindi sono espressi sulla superficie della cellula presentante l'antigene per il riconoscimento dell'antigene da parte di una cellula T. Gli antigeni intracellulari sono tipici dei virus, che si replicano all'interno della cellula, e di alcuni altri parassiti e batteri intracellulari. Questi antigeni vengono elaborati nel citosol da un complesso enzimatico noto come proteasoma e vengono quindi portati nel reticolo endoplasmatico dal trasportatore associato al sistema di elaborazione dell'antigene (TAP), dove interagiscono con le molecole MHC di classe I e vengono infine trasportati alla cellula superficie da una vescicola di trasporto.

Gli antigeni extracellulari, caratteristici di molti batteri, parassiti e funghi che non si replicano all'interno del citoplasma cellulare, vengono introdotti nel sistema endomembrana della cellula per endocitosi mediata dal recettore. La vescicola risultante si fonde con le vescicole del complesso di Golgi, che contengono molecole MHC di classe II preformate. Dopo la fusione di queste due vescicole e l'associazione di antigene e MHC, la nuova vescicola si fa strada verso la superficie cellulare.

Cellule professionali presentanti l'antigene

Molti tipi cellulari esprimono molecole di classe I per la presentazione di antigeni intracellulari. Queste molecole MHC possono quindi stimolare una risposta immunitaria delle cellule T citotossica, eventualmente distruggendo la cellula e l'agente patogeno all'interno. Ciò è particolarmente importante quando si tratta della classe più comune di agenti patogeni intracellulari, i virus. I virus infettano quasi tutti i tessuti del corpo, quindi tutti questi tessuti devono necessariamente essere in grado di esprimere MHC di classe I o non è possibile ottenere una risposta delle cellule T.

D'altra parte, le molecole MHC di classe II sono espresse solo sulle cellule del sistema immunitario, in particolare sulle cellule che influenzano altri bracci della risposta immunitaria. Pertanto, queste cellule sono chiamate cellule presentanti l'antigene "professionali" per distinguerle da quelle che portano MHC di classe I. I tre tipi di presentatori di antigeni professionali sono macrofagi, cellule dendritiche e cellule B (Tabella 1).

I macrofagi stimolano le cellule T a rilasciare citochine che migliorano la fagocitosi. Anche le cellule dendritiche uccidono i patogeni per fagocitosi (vedi Figura 2), ma la loro funzione principale è quella di portare gli antigeni ai linfonodi drenanti regionali. I linfonodi sono le sedi in cui è montata la maggior parte delle risposte delle cellule T contro i patogeni dei tessuti interstiziali. I macrofagi si trovano nella pelle e nel rivestimento delle superfici mucose, come il rinofaringe, lo stomaco, i polmoni e l'intestino. Le cellule B possono anche presentare antigeni alle cellule T, necessarie per alcuni tipi di risposte anticorpali, che saranno trattate più avanti in questo capitolo.

Tabella 1: Classi di cellule presentanti l'antigene

MHC Tipo di cella fagocitaria? Funzione
Classe I Molti No Stimola la risposta immunitaria delle cellule T citotossiche
Classe II Macrofago Stimola la fagocitosi e la presentazione nel sito di infezione primaria
Classe II Dendritico Sì, nei tessuti Porta antigeni ai linfonodi regionali
Classe II cellula B Sì, interiorizza le Ig di superficie e l'antigene Stimola la secrezione di anticorpi da parte delle cellule B

Sviluppo e differenziazione delle cellule T

Il processo di eliminazione delle cellule T che potrebbero attaccare le cellule del proprio corpo è indicato come tolleranza delle cellule T. Mentre i timociti si trovano nella corteccia del timo, sono indicati come "doppi negativi", il che significa che non portano le molecole CD4 o CD8 che puoi usare per seguire i loro percorsi di differenziazione (Figura 4). Nella corteccia del timo, sono esposti alle cellule epiteliali corticali. In un processo noto come selezione positiva, i timociti doppio negativi si legano alle molecole MHC che osservano sull'epitelio timico e vengono selezionate le molecole MHC di "self". Questo meccanismo uccide molti timociti durante la differenziazione delle cellule T. In effetti, solo il due percento dei timociti che entrano nel timo lo lasciano come cellule T mature e funzionali.

Figura 4: I timociti entrano nel timo e attraversano una serie di stadi di sviluppo che garantiscono sia la funzione che la tolleranza prima che se ne vadano e diventino componenti funzionali della risposta immunitaria adattativa.

Successivamente, le cellule diventano doppie positive che esprimono entrambi i marcatori CD4 e CD8 e si spostano dalla corteccia alla giunzione tra la corteccia e il midollo. È qui che avviene la selezione negativa. Nella selezione negativa, gli auto-antigeni vengono portati nel timo da altre parti del corpo da cellule presentanti l'antigene professionali. Le cellule T che si legano a questi auto-antigeni sono selezionate negativamente e vengono uccise dall'apoptosi. In sintesi, le uniche cellule T rimaste sono quelle che possono legarsi alle molecole MHC del corpo con antigeni estranei presentati nelle loro fessure di legame, prevenendo un attacco ai propri tessuti corporei, almeno in circostanze normali. La tolleranza può essere interrotta, tuttavia, dallo sviluppo di una risposta autoimmune, di cui parleremo più avanti in questo capitolo.

Le cellule che lasciano il timo diventano singole positive, esprimendo CD4 o CD8, ma non entrambi (vedi Figura 4). Le cellule T CD4 + si legheranno all'MHC di classe II e le cellule CD8 + si legheranno all'MHC di classe I. La discussione che segue spiega le funzioni di queste molecole e come possono essere utilizzate per differenziare i diversi tipi funzionali delle cellule T.

Meccanismi delle risposte immunitarie mediate da cellule T

Le cellule T mature si attivano riconoscendo l'antigene estraneo processato in associazione con una molecola self-MHC e iniziano a dividersi rapidamente per mitosi. Questa proliferazione delle cellule T è chiamata espansione clonale ed è necessaria per rendere la risposta immunitaria abbastanza forte da controllare efficacemente un agente patogeno. In che modo il corpo seleziona solo le cellule T necessarie contro uno specifico agente patogeno? Anche in questo caso, la specificità di una cellula T si basa sulla sequenza amminoacidica e sulla forma tridimensionale del sito di legame dell'antigene formato dalle regioni variabili delle due catene del recettore delle cellule T (Figura 5). La selezione clonale è il processo di legame dell'antigene solo a quelle cellule T che hanno recettori specifici per quell'antigene. Ogni cellula T che viene attivata ha un recettore specifico "cablato" nel suo DNA e tutta la sua progenie avrà DNA e recettori T identici, formando cloni della cellula T originale.

Figura 5: Le cellule staminali si differenziano in cellule T con recettori specifici, chiamati cloni. I cloni con recettori specifici per gli antigeni sul patogeno vengono selezionati ed espansi.

Selezione ed espansione clonale

La teoria della selezione clonale è stata proposta da Frank Burnet negli anni '50. Tuttavia, il termine selezione clonale non è una descrizione completa della teoria, poiché l'espansione clonale va di pari passo con il processo di selezione. Il principio principale della teoria è che un individuo tipico ha una moltitudine (10 11 ) di diversi tipi di cloni di cellule T in base ai loro recettori. In questo uso, un clone è un gruppo di linfociti che condividono lo stesso recettore dell'antigene. Ogni clone è necessariamente presente nell'organismo in numero ridotto. Altrimenti, il corpo non avrebbe spazio per linfociti con così tante specificità.

Solo quei cloni di linfociti i cui recettori sono attivati ​​dall'antigene sono stimolati a proliferare. Tieni presente che la maggior parte degli antigeni ha più determinanti antigenici, quindi una risposta delle cellule T a un tipico antigene comporta una risposta policlonale. Una risposta policlonale è la stimolazione di più cloni di cellule T. Once activated, the selected clones increase in number and make many copies of each cell type, each clone with its unique receptor. By the time this process is complete, the body will have large numbers of specific lymphocytes available to fight the infection (see Figure 5).

The Cellular Basis of Immunological Memory

As already discussed, one of the major features of an adaptive immune response is the development of immunological memory.

During a primary adaptive immune response, both memory T cells and effector T cells are generated. Memory T cells are long-lived and can even persist for a lifetime. Memory cells are primed to act rapidly. Thus, any subsequent exposure to the pathogen will elicit a very rapid T cell response. This rapid, secondary adaptive response generates large numbers of effector T cells so fast that the pathogen is often overwhelmed before it can cause any symptoms of disease. This is what is meant by immunity to a disease. The same pattern of primary and secondary immune responses occurs in B cells and the antibody response, as will be discussed later in the chapter.

T Cell Types and their Functions

In the discussion of T cell development, you saw that mature T cells express either the CD4 marker or the CD8 marker, but not both. These markers are cell adhesion molecules that keep the T cell in close contact with the antigen-presenting cell by directly binding to the MHC molecule (to a different part of the molecule than does the antigen). Thus, T cells and antigen-presenting cells are held together in two ways: by CD4 or CD8 attaching to MHC and by the T cell receptor binding to antigen (Figure 6).

Figure 6: (a) CD4 is associated with helper and regulatory T cells. An extracellular pathogen is processed and presented in the binding cleft of a class II MHC molecule, and this interaction is strengthened by the CD4 molecule. (b) CD8 is associated with cytotoxic T cells. An intracellular pathogen is presented by a class I MHC molecule, and CD8 interacts with it.

Although the correlation is not 100 percent, CD4-bearing T cells are associated with helper functions and CD8-bearing T cells are associated with cytotoxicity. These functional distinctions based on CD4 and CD8 markers are useful in defining the function of each type.

Helper T Cells and their Cytokines

Helper T cells (Th) , bearing the CD4 molecule, function by secreting cytokines that act to enhance other immune responses. There are two classes of Th cells, and they act on different components of the immune response. These cells are not distinguished by their surface molecules but by the characteristic set of cytokines they secrete (Table 2).

Th1 cells are a type of helper T cell that secretes cytokines that regulate the immunological activity and development of a variety of cells, including macrophages and other types of T cells.

Th2 cells , on the other hand, are cytokine-secreting cells that act on B cells to drive their differentiation into plasma cells that make antibody. In fact, T cell help is required for antibody responses to most protein antigens, and these are called T cell-dependent antigens.

Cellule T citotossiche

Cytotoxic T cells (Tc) are T cells that kill target cells by inducing apoptosis using the same mechanism as NK cells. They either express Fas ligand, which binds to the fas molecule on the target cell, or act by using perforins and granzymes contained in their cytoplasmic granules. As was discussed earlier with NK cells, killing a virally infected cell before the virus can complete its replication cycle results in the production of no infectious particles. As more Tc cells are developed during an immune response, they overwhelm the ability of the virus to cause disease. In addition, each Tc cell can kill more than one target cell, making them especially effective. Tc cells are so important in the antiviral immune response that some speculate that this was the main reason the adaptive immune response evolved in the first place.

Regulatory T Cells

Regulatory T cells (Treg) , or suppressor T cells, are the most recently discovered of the types listed here, so less is understood about them. In addition to CD4, they bear the molecules CD25 and FOXP3. Exactly how they function is still under investigation, but it is known that they suppress other T cell immune responses. This is an important feature of the immune response, because if clonal expansion during immune responses were allowed to continue uncontrolled, these responses could lead to autoimmune diseases and other medical issues.

Not only do T cells directly destroy pathogens, but they regulate nearly all other types of the adaptive immune response as well, as evidenced by the functions of the T cell types, their surface markers, the cells they work on, and the types of pathogens they work against (see Table 2).

Table 2: Functions of T Cell Types and Their Cytokines

cellula T Main target Funzione patogeno Surface marker MHC Cytokines or mediators
Tc Infected cells Citotossicità Intracellulare CD8 Class I Perforins, granzymes, and fas ligand
Th1 Macrofago Helper inducer Extracellular CD4 Classe II Interferon-&gamma and TGF-&beta
Th2 cellula B Helper inducer >Extracellular CD4 Classe II IL-4, IL-6, IL-10, and others
Treg Th cell Suppressor Nessuno CD4, CD25 ? TGF-&beta and IL-10

Revisione del capitolo

T cells recognize antigens with their antigen receptor, a complex of two protein chains on their surface. They do not recognize self-antigens, however, but only processed antigen presented on their surfaces in a binding groove of a major histocompatibility complex molecule. T cells develop in the thymus, where they learn to use self-MHC molecules to recognize only foreign antigens, thus making them tolerant to self-antigens. There are several functional types of T lymphocytes, the major ones being helper, regulatory, and cytotoxic T cells.


How does cancer evade the immune system? New mechanism revealed

Cancer’s ability to elude our body’s immune system has long puzzled researchers. The latest study pinpoints one of cancer’s protective cloaks and investigates a way to remove it.

Share on Pinterest Cancer and its interaction with the immune system is a complex story.

Cancer cells are cells that have gone awry they both multiply unchecked and function incorrectly. Normally, cells that are faulty, dead, or dying are cleared away by the immune system.

Macrophages — a type of white blood cell — are largely responsible for the consumption and destruction of foreign invaders and errant cells.

Although macrophages normally carry out their attacks with ruthless efficiency, some cancer cells manage to evade their roaming gaze. How do cancer cells fly under the immune system’s radar?

In 2009, Dr. Irving Weissman, director of Stanford’s Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine, published research that goes some way toward answering this question. They identified a “don’t eat me” signal on cancer cells.

Dr. Weissman demonstrated that particularly aggressive cancer cells express higher levels of CD47 — a transmembrane protein — on their cell surface. CD47 binds to a protein called SIRPalpha on the surface of macrophages, reducing their ability to attack and kill the cancer cells.

Studies in animals have shown that treatment with an anti-CD47 antibody significantly increases macrophages ability to kill cancer cells. In some mouse models of cancer, the treatment even led to a cure. Clinical trials are underway to gauge whether this approach will be as successful in humans.

Recently, Dr. Weissman’s team published another paper, outlining research that uncovers another “don’t eat me” signal. This time, the molecule in focus is a cell surface protein called major histocompatibility complex class 1 (MHC class 1).

The researchers found that tumors with higher levels of MHC class 1 on their cell surfaces are more resilient to anti-CD47 treatment.

Adaptive immunity forms the basis of immunological memory — once our immune system has responded to a specific pathogen, if it meets the same intruder again, it can mount a swift and specific response. MHC class 1 are an important part of this wing of the immune system.

MHC class 1 are found on the surfaces of most cells. They take portions of internal cellular proteins and display them on the cell’s surface, providing a snapshot of the cell’s health. If the cell’s protein flags are abnormal, T cells destroy it. This interaction between MHC class 1 and T cells has been well described, but how macrophages are involved was not fully understood.

The current study found that a protein — LILRB1 — on the surface of macrophages binds to a part of MHC class 1 on the surface of cancer cells. Once it has bound, it prevents the macrophage from consuming and killing the cell. This response was seen both in a laboratory dish and in mice with human tumors.

By inhibiting the CD47-mediated pathway and the LILRB1 pathway, interfering with both “don’t eat me” signals, tumor growth was significantly slowed in mice. The results are published this week in Immunologia della natura.

“ Simultaneously blocking both these pathways in mice resulted in the infiltration of the tumor with many types of immune cells and significantly promoted tumor clearance, resulting in smaller tumors overall.”

Amira Barkal, graduate student, joint lead author

Barkal continues, “We are excited about the possibility of a double- or perhaps even triple-pronged therapy in humans in which we combine multiple blockades to cancer growth.”

Immunotherapy for cancer is a rapidly developing field, but the story is a complex one. Different cancers have different immunological fingerprints for instance, some human cancer cells reduce the levels of MHC class 1 on their cell surface, helping them to evade T cells.

Individuals with these cancers might not respond particularly well to therapies designed to enhance T cell activity. However, these cancers might be more vulnerable to an anti-CD47 approach. This also works the other way around, cancers with plentiful MHC class 1 might be less affected by anti-CD47 treatment.

Uncovering how cancer cells avoid cell death and understanding how these pathways might be overturned is a difficult but critical endeavor. This study marks another step toward teaching our immune system how to slow cancer’s march.


What is the skin’s innate immune response?

The innate immune response is immediate and is not dependent on previous immunological memory.

Cheratinociti

Keratinocytes are the predominant cells in the epidermis. They act as the first line of innate immune defence against infection. They express Toll-like receptors (TLRs), which are pattern-recognition receptors (PRRs) that detect conserved molecules on pathogens and trigger an inflammatory response.

Keratinocytes communicate with the rest of the immune system through:

    (cathelicidins and β-defensins)
  • Signalling cytokines (eg, interleukin –1β [IL–1β])
  • Chemokines , which attract other immune cells to the epidermis
  • Direct activation of primed T lymphocytes and NK cells (through major histocompatibility complex I [MHC-I]).

Macrophages and neutrophils

Macrophages are phagocytic cells that can discriminate between the body's cells (self) and foreign molecules. After phagocytosis by macrophages, an invading pathogen is killed inside the cell. Activated macrophages recruit neutrophils to enter the circulation and travel to sites of infection or inflammation .

Neutrophils are the first cells to respond to infection. They directly attack microorganisms by phagocytosis and by degranulation of toxic substances.

Dendritic cells

Epidermal and dermal dendritic cells are involved in both the innate and adaptive immune responses. During the innate response:

  • Dendritic cells possess TLRs that can be activated by microbial components
  • Plasmacytoid dendritic cells (pDCs) produce large amounts of interferon-γ (IFN-γ) in response to viral infection.

Natural killer cells

NK cells are cytotoxic lymphocytes that can eliminate virally infected cells and cancer cells without antigen presentation or priming.

NK cells are activated by interferons or other cytokines released from macrophages. NK cells express inhibitor receptors that recognise MHC–I and prevent undesirable attacks on self. They can kill target cells through the perforin-granzyme pathway, which induces apoptosis (programmed cell death).

Mastociti

Mast cells are activated in response to allergic reactions and produce cytoplasmic granules filled with pre-formed inflammatory mediators , such as histamine . They release these granules when their high-affinity immunoglobulin E ( IgE ) receptor (FcεRI) on the mast cell surface reacts upon contact with stimuli such as allergens , venoms, IgE antibodies , and medications.

These mediators can result in pruritic weals due to increased vascular permeability ( urticaria ). In rare cases, mast cell activation can lead to anaphylaxis , characterised by bronchoconstriction, dizziness, and syncope .

Eosinofili

Eosinophils enter the skin in pathological conditions such as parasitic infestations and atopic dermatitis . Eosinophils are attracted to immunoglobulins such as IgE that are bound to complement proteins on the surface of large organisms such as helminths .

The eosinophils release cytoplasmic cytotoxic granules to kill the parasite (an innate immune response) and promote Th2 helper T cell differentiation upon release (an adaptive immune response).


Vaccines can prevent diseases that aren’t targeted, researchers say

A measles vaccine protects against measles infection. By introducing a bit of weakened virus, the immune system learns how to deal with it, so when a real measles virus comes along, it can eliminate it. But does the immune system learn more from the vaccine? Recent research suggests, rather intriguingly, that it does.

Our group first noticed this phenomenon in Guinea-Bissau in west Africa more than 30 years ago. We followed a large sample of the population, with regular home visits.

The focus was on nutritional status, but as a service to the community, in December 1979, we provided a measles vaccine for all children.

The following year, we observed something amazing: the measles vaccine reduced overall mortality by more than 70 per cent – much more than could be explained by the prevention of measles infection, which only caused around 10-15 per cent of all deaths at that time.

During further research, it became clear that the effect of these vaccines on overall health couldn’t be explained by their disease-specific effects.

Consigliato

Vaccines also affect the risk of other infections. We coined these effects the “non-specific effects” of vaccine.

Two types of vaccines

There are two major types of vaccines, live and non-live. Live vaccines contain the disease organism in a weakened form. They create a mild natural infection in the body, usually so mild that there are no symptoms.

These vaccines give good protection against the disease they were designed for from the first dose. (Though these vaccines have the very rare potential to cause real disease, particularly in people with compromised immune systems.)

Non-live vaccines contain the killed disease organism or parts of it. They are not very good at stimulating the immune system and usually have to be given with a helper substance, known as an “adjuvant”, and in several shots to give disease protection.

The non-live vaccines can never create the real disease, so most doctors prefer them over live vaccines.

We have now investigated four live vaccines and six non-live vaccines, in Guinea-Bissau and other low-income countries, as well as in Denmark. A consistent pattern has emerged.

The live vaccines reduce death and disease much more than can be explained by the specific protection. But the non-live vaccines, in spite of protecting against the vaccine disease, are associated with negative effects on health, including death, particularly for girls. Here are two examples.

BCG vaccine is a live vaccine against tuberculosis. It is recommended at birth in poor countries. But newborns with low birth weight are normally vaccinated later. We tested the effect of BCG vaccine on overall health in this group.

We randomly allocated Guinean children who weighed less than 2.5kg to receive BCG at birth or the usual delayed BCG.

In the first month of life, deaths from any cause were reduced by more than a third in children who received the vaccine versus those who didn’t. Children don’t die from tuberculosis in the first month of life.

But BCG reduced their risk of dying from sepsis and pneumonia – a purely non-specific effect of BCG, which had nothing to do with protection against tuberculosis.

1 /20 Science news in pictures

Science news in pictures

Pluto has 𧯪ting heart' of frozen nitrogen

Science news in pictures

Over 400 species discovered this year by Natural History Museum

Science news in pictures

Jackdaws can identify ⟚ngerous' humans

Science news in pictures

Turtle embryos influence sex by shaking

Science news in pictures

Elephant poaching rates drop in Africa

Science news in pictures

Ancient four-legged whale discovered in Peru

Science news in pictures

Animal with transient anus discovered

Science news in pictures

Giant bee spotted

Science news in pictures

New mammal species found inside crocodile

New Mexico Museum of Natural History

Science news in pictures

Fabric that changes according to temperature created

Faye Levine, University of Maryland

Science news in pictures

Baby mice tears could be used in pest control

Science news in pictures

Final warning to limit "climate catastrophe"

Science news in pictures

Nobel prize for evolution chemists

Science news in pictures

Nobel prize for laser physicists

Science news in pictures

Discovery of a new species of dinosaur

Science news in pictures

Birth of a planet

Science news in pictures

New human organ discovered that was previously missed by scientists

Science news in pictures

Previously unknown society lived in Amazon rainforest before Europeans arrived, say archaeologists

Science news in pictures

One in 10 people have traces of cocaine or heroin on fingerprints, study finds

Science news in pictures

Nasa releases stunning images of Jupiter's great red spot

In sub-Saharan Africa, BCG is often given with delay. Currently, only around 50 per cent of all children, irrespective of weight, receive BCG at birth.

If our results are correct, it would be possible to prevent 200,000 babies dying each year simply by making sure that all children received the BCG vaccine at birth.

Diphtheria, tetanus and pertussis (DTP) vaccine is a non-live vaccine against three serious and potentially deadly diseases. So it has been assumed that introducing it would reduce overall mortality.

But when we tested what had happened when the DTP vaccine was introduced in Guinea-Bissau, we were very surprised. In spite of protecting against the diseases, DTP-vaccinated children had fivefold higher mortality than children who didn’t receive the vaccine.

We have repeated this finding many times. Protection against diphtheria, tetanus and pertussis seems to come at a very high price: increased risk of dying from other infections, such as respiratory infections, particularly for females.

Translated into absolute numbers, the results indicate that the use of DTP vaccine in sub-Saharan Africa may cost tens of thousands of female lives every year.

These are just two examples among many studies done by our team. Besides BCG, we have found beneficial non-specific effects of the live measles, smallpox and oral polio vaccines.

And besides DTP, we have found negative effects in females of the non-live pentavalent vaccine (which combines immunisation against five diseases), as well as the inactivated polio, hepatitis B and H1N1 influenza vaccines, and we also predicted a negative effect of the new malaria vaccine in females.

Not many places have the kind of data needed to conduct these studies, but other research groups are now starting to replicate our findings in other poor regions of Africa and Asia.

The same patterns have also been seen in wealthy countries. For instance, a recent US study found that the risk of getting hospitalised for other infections was halved among children who had a live versus a non-live vaccine.

The World Health Organisation recently reviewed the evidence for non-specific effects of the live BCG and measles vaccine and the non-live DTP vaccine and concluded that BCG and measles-containing vaccines could reduce overall mortality by more than expected, while higher all cause mortality may be associated with receipt of DTP.

Effect of vaccines on the immune system

The immune system has traditionally been divided into the innate and the adaptive immune system, with the innate seen as the first line of defence, with no memory of previous pathogens.

The adaptive has been seen as the place where the memory of disease organisms develops, which can be measured in the antibodies the disease creates. The protective effect of vaccines has largely been ascribed to the ability to induce antibodies.

However, recent research has taught us that the immune system is more complex. The innate immune system also learns when exposed to a disease organism.

In a recent experiment, we showed that volunteers who received a BCG vaccine four weeks before a yellow fever vaccine had much less yellow fever virus in the blood, and this was because BCG vaccine trained their innate immune cells to become more vigilant.

So we now have evidence that a vaccine can change the immune response to subsequent unrelated infections in humans. This goes a long way to explaining how vaccines can influence other diseases and overall health.

Hard to find what you’re not looking for

Vaccines have been used for centuries. So if they have such profound effects on the risk of other diseases, why didn’t we discover this a long time ago? The short answer is that you can’t discover what you’re not looking for.

Consigliato

Everybody has been convinced that vaccines affected only the target infection, so their effect on other infections and overall health was not studied. So while there are many studies that show that vaccines have protective effects, there is no data that shows that vaccines soltanto have protective effects.

It is time to change our perception of vaccines: they are not merely a protective tool against a specific disease they affect the immune system broadly. In the case of live vaccines, the immune system is strengthened. In contrast, non-live vaccines seem to have a negative effect on the immune system in females.

The latter finding is an obvious cause for concern, particularly since it would be undesirable to stop using, say, the DTP vaccine, as it protects against three severe diseases.

Fortunately, there is something to do. It appears that if a live vaccine is given after a non-live vaccine, the negative effect of the non-live vaccine may be mitigated. So there is an urgent need for studies testing different sequences of live and non-live vaccines.

Studies into the overall health effects of vaccines are providing new insights about the immune system and how it may be trained by vaccines.

Live vaccines seem to be potent immune trainers, and with this new knowledge we may be able to reduce global child mortality by more than a million deaths a year. With smarter use of vaccines, we may also be able to reduce disease and improve child health in wealthy countries.

Christine Stabell Benn is a professor of global health at the University of Southern Denmark. This article originally appeared on The Conversation


Harmful Bacteria Masquerade as Red Blood Cells to Evade the Immune System

Even single cells must sometimes be masters of disguise.

Various types of harmful bacteria, for example, masquerade as human cells to evade the immune system, blanketing their surfaces with molecules that resemble our own. The clever trick effectively gives the pathogens “cloaks of invisibility,” says David Gonzalez, a biochemist and microbiologist at the University of California, San Diego.

Now, Gonzalez and his team have discovered a new form of this microbial mimicry that’s especially macabre. To avoid being snuffed out by the immune system, the bacteria that cause strep throat tear apart red blood cells and then dress themselves in the debris, as reported today in the journal Cell Reports.

When this strategy works, the bacteria, called Group A Streptococcus (group A strep), remain concealed while they wreak havoc on the body, the study’s mouse experiments show. But when a protein in the bacteria responsible for the sanguine disguise is snipped out of the strep genome, the microbes are left exposed, allowing the immune system to attack the pathogens and prevent a potentially deadly infection.

Understanding the biology behind group A strep’s bloody disappearing act might aid the search for new drugs that “uncloak the bacteria so they can be effectively cleared or killed,” says Martina Sanderson-Smith, a molecular microbiologist at the University of Wollongong in Australia who wasn’t involved in the study. “This is an example of discovery science at its best.”

Among pathogens, group A strep is something of a Swiss Army knife. These versatile microbes can colonize the skin, throat, genitals and more, and they infect hundreds of millions of people each year. Many infections don’t progress further than an annoying rash or sore throat, but under more dire circumstances, the bacteria can threaten lives with conditions like rheumatic fever, toxic shock syndrome or flesh-eating disease.

A microbiologist at the Max-Planck-Institute for Infection Biology prepares a bacterial colony of the strain Streptococcus pyogenes, the primary species in group A strep, on a blood agar plate. (Wolfgang Kumm / Picture Alliance via Getty Images)

Though antibiotics against group A strep exist, resistance to some drugs is growing among strains worldwide, and no vaccines are commercially available. Finding new treatments to combat these pathogens, Gonzalez says, could prevent some of the 500,000-plus deaths they cause annually.

Much of how group A strep manages to outsmart the body’s defenses remains mysterious. To better understand the bacteria’s elusive ways, Gonzalez and his lab have spent the past few years studying the suite of molecules produced by the pathogen during infection. Some of these molecules stick to red blood cells, including a handful of proteins that can rip the cells to shreds.

But when the researchers used nanoparticles coated with pieces of blood cells as bait, they snared a new protein called S protein. Instead of tearing blood cells apart, this molecule allowed the bacteria to cling to the pieces left behind.

At first, the seemingly innocuous stickiness of S protein baffled Gonzalez and his team. But they soon realized it might allow the bacteria to pass as the very cells they’d destroyed—the microscopic equivalent of wolves in sheep’s clothing.

The deception is an unusual tactic, but an effective one, says co-first author Anaamika Campeau, a biochemist in Gonzalez’s lab. To hide any features that might incriminate group A strep as foreign invaders, the microbes plaster themselves with pieces of cells the immune system sees all the time and knows not to attack, she explains. “Once we kind of came to that idea, it all sort of fell into place.”

The interaction between group A strep and red blood cells was so strong that the bacteria turned bright crimson when plopped into solutions of human blood. Immune cells, flummoxed by the bloody disguise, largely failed to capture and kill the would-be invaders.

When the researchers generated a mutant strain of the bacteria that couldn’t make S protein, however, it struggled to disguise itself, turning only faintly pink in the presence of blood. The modified pathogens didn’t fool the immune cells, which quickly gobbled up their targets.

Normal group A strep (right) turn bright red when they’re mixed with red blood cells, disguising themselves as the blood cells. Group A strep missing S protein (middle) are only faintly pink. A strain with S protein added back (right) look normal. (Wierzbicki et al. / Cell Reports 2019)

To test the potency of S protein’s evasive effects, the researchers then injected each of the two bacterial strains into mice. While nearly all the animals infected with typical group A strep rapidly lost weight and died, every mouse that got the mutant microbes survived and remained at a healthy size.

The difference was so striking that, at first, Gonzalez and his team were certain they’d made a mistake. But even with more than the lethal dose of mutant bacteria, he says, “the mice were still just as happy as can be.”

Microbes mimicking host cells isn’t a new biological trick, says Tiara Pérez Morales, a molecular microbiologist at Benedictine University who wasn’t involved in the study. But the new study puts a plot twist on an old story. “They’re putting on a costume and pretending they’re red blood cells,” she says. “I don’t think I can think of anything else like it.”

The loss of S protein so severely hamstrings the bacteria that the molecule could be an appealing target for new drugs in the future, Sanderson-Smith says. Blocking the protein’s activity during infection would essentially leave the bacteria in the buff, helping immune cells identify and destroy the pathogens.

A graphical abstract of pathogen Group A Streptococcus camouflaged as red blood cells. (Dorota Wierzbicki)

Gonzalez hopes that S-protein-based treatments will go beyond simply unmasking group A strep. After receiving a hefty dose of the mutant bacteria, mice began to churn out immune proteins—an indication, he says, that the altered strain had alerted the body to its presence without causing it serious harm. The microbes, it seemed, had become a living vaccine.

The team then conducted a final experiment, dosing mice with either the mutant bacteria or a saline solution before reinfecting them with normal group A strep three weeks later. While 90 percent of the animals given saline died within ten days, seven out of the eight mice that had first been exposed to the mutant strain pulled through.

“That was exciting to see,” says Pérez Morales, adding that the findings could prove especially significant if they can be repeated in other members of the Streptococcus genus, which includes several other pathogens that appear to also make S protein.

But Pérez Morales and Sanderson-Smith caution that a lot more needs to happen before human vaccination can be considered. Microbes and the immune cells they parry with are extremely complex and ever-evolving, and what works in mice doesn’t always translate into people. Other vaccine candidates have shown promise over the years, but they’ve encountered several hurdles that have kept them out of the clinic.

Still, as the issue of antibiotic resistance continues to balloon worldwide, this study highlights the importance of taking creative new approaches to treatment. “We need alternatives,” Pérez Morales says. “We can’t just keep hitting this problem with antibiotics.”