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Qual è il vantaggio di avere più vie per attivare il complemento?

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Sappiamo tutti che ci sono tre vie per attivare il complemento: via classica, via della lectina e via alternativa. Qual è il vantaggio di avere più percorsi?


Sebbene l'evento iniziale di ciascuna delle tre vie di attivazione del Complemento (classica, lectina e alternativa) sia diverso, esse convergono in quanto tutte possono cooperare con il sistema immunitario innato e adattativo per eliminare i patogeni del sangue e dei tessuti.

Penso che il vantaggio principale sia che quando un individuo ha un deficit di un componente complementare di uno di questi percorsi, gli altri possono funzionare per eliminare antigeni o immunogeni pericolosi. Tuttavia, se questa carenza di componenti del complemento è presente in due vie, i pazienti possono avere la manifestazione clinica più grave, soffrendo di frequenti infezioni batteriche gravi.

Inoltre, questi tre percorsi possono funzionare insieme per svolgere una serie di funzioni di base tra cui:

Lisi di cellule, batteri e virus

Opsonizzazione, che promuove la fagocitosi degli antigeni particellari

Legame al recettore specifico del complemento sulla cellula del sistema immunitario, innescando l'attivazione di risposte immunitarie come l'infiammazione e la secrezione di molecole immunoregolatrici che semplicemente o alterano le risposte immunitarie specifiche

La clearance immunitaria, che rimuove gli immunocomplessi dalla circolazione e li deposita nella milza e nel fegato


Ci possono essere molte ragioni per questo, ma generalmente la ridondanza nei sistemi biologici è molto importante in quanto rende il sistema più robusto. Se un percorso fallisce, a causa della mutazione o di alcuni fattori ambientali, l'altro(i) può compensare e la funzione del percorso rimane. In alcuni casi può essere utilizzato anche per regolare il grado di attività o la velocità di attivazione.

Articolo sulla ridondanza del percorso


La cascata del complemento è stata inizialmente riconosciuta come un sistema effettore a valle della citotossicità mediata da anticorpi. Coerentemente con questa visione, è stato scoperto negli anni '60 che il complemento è attivato nei glomeruli dei pazienti con glomerulonefrite da immunocomplessi. Più recentemente, la ricerca ha dimostrato che il sistema del complemento ha molte funzioni aggiuntive relative alla regolazione della risposta immunitaria, all'omeostasi e al metabolismo. È anche diventato chiaro che il sistema del complemento è importante per la patogenesi di molte malattie renali mediate da complessi non immuni. Infatti, nella sindrome emolitico uremica atipica e nella glomerulopatia C3, l'attivazione incontrollata del complemento è il driver principale della malattia. L'attivazione del complemento genera più frammenti pro-infiammatori e, se non adeguatamente controllata, può causare lesioni tissutali fulminanti. Inoltre, i meccanismi di attivazione del complemento e del danno mediato dal complemento variano da malattia a malattia. Molti nuovi farmaci che mirano alla cascata del complemento sono in fase di sviluppo clinico, quindi è importante comprendere appieno la biologia del sistema del complemento e il suo ruolo nella malattia.

Divulgazione finanziaria: la ricerca dell'autore è supportata dalle sovvenzioni del National Institutes of Health DK113586 e DK076690. L'autore riceve royalties da Alexion Pharmaceuticals, Inc. È anche consulente per AdMIRx, Inc., una società che sviluppa inibitori del complemento. Detiene azioni e riceverà entrate da royalty da AdMIRx.


Complemento C3 convertasi

Il complemento è un potente sistema di difesa dell'ospite che contribuisce all'immunità sia innata che acquisita. Ci sono tre vie di attivazione del complemento, la via classica, la via della lectina e la via alternativa. Ciascuno genera una C3 convertasi, una serina proteasi che scinde la proteina centrale del complemento, C3. La C3 convertasi può essere usata per riferirsi alla forma prodotta nella via alternativa (C3bBb) o nella via classica e della lectina (C4bC2a). Una volta formate, entrambe le C3 convertasi catalizzano la scissione proteolitica di C3 in C3a e C3b (da cui il nome "C3-convertasi"). Quasi tutte le conseguenze biologiche del complemento dipendono dai prodotti di scissione risultanti.

C3 convertasi della via alternativa

C3b,Bb è la C3 convertasi (EC 3.4.21.43) della via alternativa del complemento. L'enzima C3 è responsabile dell'amplificazione dell'attivazione della via e della deposizione sulle cellule bersaglio di C3b e del complesso di attacco alla membrana. È controllato dalle proteine ​​sieriche Fattore H, Fattore I (EC 3.4.21.45) e propriamente detta. La formazione della C3 convertasi richiede C3b, Fattore B, Fattore D (EC 3.4.21.46) e Mg2+. Dopo la formazione del complesso bimolecolare reversibile C3b,B(Mg), il Fattore D scinde il Fattore B, rilascia il frammento di attivazione Ba e genera l'enzima attivo C3b,Bb, che ha un peso molecolare calcolato di 239.000 (C3b, M, = 176.000 Sib, M, = 63.000). L'enzima C3 è una serina proteasi il cui sito catalitico risiede nella subunità Bb. È intrinsecamente labile e la dissociazione spontanea delle sue subunità provoca la perdita irreversibile dell'attività enzimatica. A causa di questa labilità, i precedenti tentativi di dimostrare direttamente questo enzima mediante ultracentrifugazione, elettroforesi o cromatografia su setaccio molecolare sono falliti. Poiché la dissociazione del decadimento spontaneo di C3b,Bb non è accelerata dall'EDTA, non era certo se lo ione metallico richiesto per la formazione dell'enzima rimanesse associato alla C3 convertasi attiva. È stato scoperto che Ni2+ può sostituire il Mg nella formazione di C3b,Bb e che l'enzima formato con Ni (CSb,Bb(Ni)) è da 6 a 10 volte più stabile di quello formato con Mg (C3b,Bb(Mg)). Utilizzando Ni e il suo radioisotopo 63Ni, nel presente studio è stato possibile dimostrare il complesso attivo C3b,Bb mediante ultracentrifugazione e rilevare lo ione metallico nel complesso.

La regolazione della fase di amplificazione della via alternativa è esercitata da molteplici meccanismi: (i) decadimento intrinseco della C3 convertasi, (ii) stabilizzazione di questo enzima mediante la propriadina, (iii) disassemblaggio di questo enzima da parte della glicoproteina sierica ,β1H, (iv ) inattivazione di C3b da parte dell'inattivatore CMb (C3bINA) e β1H, e (v) protezione della C3 convertasi dall'azione di queste proteine ​​di controllo fornite dalle proprietà di superficie di alcune cellule e altri attivatori della via alternativa.

C3 convertasi della via classica

La via classica del complemento è iniziata dall'interazione dei complessi antigene-anticorpo con il primo componente del complemento, C1. Il C1 legato sviluppa attività proteolitica (C1) che è responsabile dell'attivazione di C4 e C2 e della formazione di un complesso enzimatico attivo (C4b2a o C42), la C3 convertasi, che media la scissione di C3 in C3a e C3b. L'enzima C42 è labile a causa del decadimento di C2 (C2a), ma può essere rigenerato sul residuo C4 (C4b) dall'assorbimento di C2 aggiuntivo e dalla sua scissione da parte di C1.
La progressione ordinata della via classica è modulata, in parte, da questa instabilità dell'enzima C42. I ricercatori hanno scoperto un controllo precedentemente non riconosciuto della classica C3 convertasi da parte di una normale proteina sierica, la proteina legante C4 (C4-bp). Questa proteina funge da cofattore per l'inattivatore dell'enzima C3b (C3bINA/CFI) nell'ulteriore degradazione della C4b in fase fluida e, in misura minore, di C3b. Gli esperimenti qui descritti dimostrano che C4-bp agisce come modulatore dell'enzima C42, accelerando il decadimento di C2a. Inoltre, mostrano che C4-bp partecipa, insieme a C3bINA, all'inattivazione della C4b emoliticamente attiva legata alla membrana degli eritrociti, prevenendo così la rigenerazione della via classica della convertasi.

C3 convertasi della via della lectina

Le vie del complemento classico e della lectina sono i principali sistemi di riconoscimento dell'immunità innata che si trovano nei mammiferi e in altre specie animali. Per mezzo di diverse proteasi multimolecolari, ciascuna comprendente una proteina di riconoscimento e un componente della proteasi, vengono rilevati agenti patogeni e altri bersagli e quindi innescano reazioni proteolitiche. La via classica è iniziata da C1, un complesso della molecola di riconoscimento C1q e due enzimi associati, C1r e C1s, mentre la via della lectina è iniziata da molecole di riconoscimento dei carboidrati (lectina legante il mannano (MBL) o una delle tre ficoline o collectina -LK) in complesso con un altro insieme di enzimi, le serin proteasi associate a MBL (MASP). Entrambe le vie convergono alla formazione della C3 convertasi, una proteasi complessa che scinde C3, il componente centrale del sistema del complemento. La scissione proteolitica di C3 genera una serie di frammenti e suscita vari meccanismi effettori, tra cui l'infiammazione e la fagocitosi. Questi meccanismi contribuiscono all'eliminazione di microrganismi patogeni e cellule ospiti alterate dal sangue e dai tessuti e modulano la risposta immunitaria adattativa.


COVID-19, microangiopatia, attivazione emostatica e complemento

3 Dipartimento di Medicina, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania, USA.

Indirizzo della corrispondenza a: Wen-Chao Song, Perelman School of Medicine, 421 Curie Boulevard, Room 1254 BRBII/III, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania 19104, USA. Telefono: 215.573.6641 E-mail: [email protected] Oppure a: Garret A. FitzGerald, Institute for Translational Medicine and Therapeutics, Smilow Center for Translational Research, West Pavilion, 10th Floor, Room 116, 3400 Civic Center Boulevard, Building 421, Philadelphia, Pennsylvania 19104-5158, USA. Telefono: 215.898.1185 E-mail: [email protected]

1 Dipartimento di Farmacologia dei Sistemi e Terapia Traslazionale,

2 Istituto di Medicina e Terapia Traslazionale, e

3 Dipartimento di Medicina, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania, USA.

Indirizzo della corrispondenza a: Wen-Chao Song, Perelman School of Medicine, 421 Curie Boulevard, Room 1254 BRBII/III, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania 19104, USA. Telefono: 215.573.6641 E-mail: [email protected] Oppure a: Garret A. FitzGerald, Institute for Translational Medicine and Therapeutics, Smilow Center for Translational Research, West Pavilion, 10th Floor, Room 116, 3400 Civic Center Boulevard, Building 421, Philadelphia, Pennsylvania 19104-5158, USA. Telefono: 215.898.1185 E-mail: [email protected]

Trova articoli di FitzGerald, G. in: JCI | PubMed | Google Scholar

La pandemia di COVID-19 causata dal virus SARS-CoV-2 ha spazzato il mondo con conseguenze sociali devastanti e ha posto uno stress enorme sui sistemi sanitari. Sebbene la malattia respiratoria grave sia una caratteristica dominante, ictus, trombosi venosa, insufficienza renale, cardiomiopatia e vasculite coronarica e sistemica hanno complicato il fenotipo clinico (1-5). Infatti, oltre alle caratteristiche tipiche della sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), i pazienti con COVID-19 presentano una lesione necrotizzante trombotica dei capillari polmonari (6). Questo quadro clinico, insieme a un basso numero di piastrine (trombocitopenia) e prodotti di degradazione della fibrina plasmatica elevati (D-dimeri) (7, 8), è altamente suggestivo di attivazione del complemento.

Il sistema del complemento fa parte del sistema immunitario innato e può essere attivato tramite tre percorsi separati: il percorso classico Ab-dipendente, il percorso della lectina legante il mannosio (MBL) e il percorso alternativo (Figura 1 e rif. 9). Il complemento attivato può produrre funzioni effettrici dirette mediante opsonizzazione bersaglio con frammenti di componente 3 (C3) e C4 del complemento scissi, promozione dell'infiammazione con C3a e C5a e lisi cellulare diretta con l'assemblaggio del complesso di attacco alla membrana (MAC) C5b-9 (Figura 1 e rif. 9 ). L'attivazione del complemento innesca anche le risposte immunitarie adattative. Ad esempio, l'effetto adiuvante dell'attivazione di C3 nel suscitare una robusta risposta Ab è ben stabilito (9).

Potenziali meccanismi della patologia mediata dal complemento in COVID-19. Il virus SARS-CoV-2 può attivare direttamente le vie del complemento. I tessuti ospiti danneggiati potrebbero anche attivare secondariamente il complemento attraverso una qualsiasi delle tre vie: la via classica, la via della lectina o la via alternativa. L'attivazione del complemento genera le anafilatossine C3a e C5a e il MAC C5ab-9. L'anafilatossina C5a può causare l'attivazione di neutrofili e monociti, promuovere la formazione di aggregati NET e leucociti piastrinici e stimolare la degranulazione dei neutrofili e il rilascio di fattore tissutale per innescare la via estrinseca della coagulazione. Questi effetti C5a possono contribuire a uno stato ipercoagulativo che porta a TEV e coagulazione intravascolare disseminata (CID). Il MAC C5b-9 può causare lesioni endoteliali dirette e attivazione piastrinica, portando a TMA. L'occlusione di capillari e vasi sanguigni da parte di TMA e VTE alla fine provoca ischemia tissutale e danno ossidativo, contribuendo all'insufficienza multiorgano in COVID-19. AKI, danno renale acuto FB, fattore del complemento B FD, fattore del complemento D P, rightdin.

La nostra comprensione dell'attivazione inappropriata del complemento nella malattia umana deriva principalmente da mutazioni genetiche delle proteine ​​del complemento: mutazioni con perdita di funzione nelle proteine ​​regolatorie che proteggono i tessuti ospiti in condizioni omeostatiche o mutazioni con guadagno di funzione che determinano resistenza alla sorveglianza delle proteine ​​regolatorie ( 10). L'emoglobinuria parossistica notturna (EPN), ad esempio, è causata dalla carenza di proteine ​​regolatrici del complemento 2 sulle cellule del sangue colpite, del fattore di accelerazione del decadimento (DAF, noto anche come CD55) e CD59, ed è caratterizzata da emolisi mediata dal complemento e trombosi multiorgano ( 11 ). La microangiopatia trombotica (TMA) della sindrome da uremia emolitica atipica (aHUS) porta a trombocitopenia, anemia emolitica e insufficienza renale (12). Tuttavia, gli eventi trombotici nella SEUa non sono limitati al rene Dal 3% al 10% dei pazienti ha complicanze cardiache dovute a microangiopatia coronarica e i pazienti spesso sviluppano complicanze che coinvolgono altri organi (12). Le mutazioni più frequenti nell'aHUS si trovano nel fattore proteico regolatorio H (FH), e tali mutazioni portano a danno endoteliale mediato da MAC e trombosi capillare, che sono le caratteristiche della TMA ( 13 ). Sia la EPN che l'aHUS sono causate da un controllo inadeguato dell'attivazione del complemento e trattate con successo con eculizumab, un mAb anti-C5 umanizzato (9).

È altamente plausibile che l'attivazione del complemento svolga un ruolo nella patogenesi di COVID-19. L'infezione da agenti patogeni è un comune fattore scatenante esterno di una maggiore attivazione del complemento. Sebbene il complemento, come altri componenti del sistema immunitario innato, aiuti a controllare le infezioni batteriche o virali iniziali, esiste il rischio che il complemento diventi dannoso nelle fasi successive dell'infezione a causa dell'iperattivazione indotta direttamente dall'agente patogeno, o secondariamente attraverso i tessuti dell'ospite danneggiati. L'attivazione del complemento fuori controllo può sopraffare i meccanismi di regolazione della cellula ospite, in particolare negli individui con predisposizioni genetiche all'insufficienza di regolazione del complemento subclinico.

I fenotipi clinici di COVID-19 probabilmente riflettono gli effetti diretti del danno fisico mediato dal virus all'integrità dei tessuti, nonché le risposte immunitarie disadattive dell'ospite. Ad esempio, le cellule endoteliali esprimono alti livelli di enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2), il recettore per SARS-CoV-2 e l'infezione virale può interrompere direttamente la funzione delle cellule endoteliali o evocare una risposta infiammatoria o di altro tipo (14). Questi ultimi meccanismi sono critici nella tempesta di citochine che complica il fenotipo più grave di COVID-19 ( 15 ). Le anafilatossine C3a e C5a sono probabilmente le principali responsabili della sindrome da tempesta di citochine, sia direttamente attraverso le loro attività proinfiammatorie intrinseche nell'attivazione e nel traffico dei leucociti e indirettamente sinergizzando con altri sensori immunitari innati, come i TLR, per amplificare l'infiammazione (16). Infatti, in una coorte cinese di pazienti con COVID-19, i livelli plasmatici di C5a riflettevano la gravità della malattia (17). Aneddoticamente, il trattamento di due di questi pazienti con un mAb anti-C5a ha coinciso con la risoluzione della febbre e un aumento della saturazione di ossigeno (17).

È probabile che il complemento sia attivato in COVID-19 attraverso più percorsi, sia dalla stessa SARS-CoV-2 che da tessuti danneggiati e cellule morenti nelle fasi successive della malattia (Figura 1). Ad esempio, gli Ab naturali (IgM) che riconoscono antigeni virali o neoantigeni esposti su tessuti ospiti danneggiati potrebbero attivare la via classica (18). La via della lectina potrebbe anche attivarsi in risposta a componenti virali come la proteina nucleare (proteina N), come dimostrato in un recente studio per SARS-CoV in cui la proteina N interagiva direttamente con e attivava le proteasi 2 associate a MBL (MASP2) ( 17). Infine, le cellule morenti in più organi ischemici probabilmente rilasciano proteine ​​regolatorie del complemento di membrana ancorate ai lipidi, come DAF e CD59, e perdono i glicosaminoglicani per il legame con FH (19, 20), consentendo l'attivazione del complemento tramite la via alternativa senza impedimenti.

L'attivazione del complemento può anche contribuire all'attivazione emostatica che porta alla coagulopatia e spiegare il danno microvascolare, caratteristiche patologiche ampiamente riportate in COVID-19 ( 4-7 ). Nell'ARDS atipico che complica il COVID-19, sono stati segnalati depositi sostanziali di complemento C4d, MASP2 e C5b-9 nel polmone e nel microcircolo dermico (6). Pertanto, vi sono prove di trombofilia sistemica e danno microvascolare, in parallelo con elevati depositi plasmatici di C5a e C5b-9 endoteliali in COVID-19.

Eculizumab inibisce efficacemente la C5 per bloccare gli eventi tromboembolici venosi (TEV) nella EPN e TMA nella SEUa (9). Fino a poco tempo, i contributi relativi delle vie C5a e C5b-9 a queste patologie rimanevano sconosciuti. Esperimenti in un modello murino portatore di una mutazione puntiforme FH e che sviluppano sia VTE che TMA hanno parzialmente chiarito questa domanda ( 21 ). Il blocco di C5 nei topi mutanti ha salvato il TMA renale e oculare, nonché i fenotipi VTE e ha prevenuto trombocitopenia, anemia emolitica, insufficienza renale, ictus e morte improvvisa ( 22 ). D'altra parte, quando i ricercatori hanno eliminato il recettore C5a (C5aR) nello stesso sfondo mutante di FH, i topi hanno evitato i VTE, ma erano ancora suscettibili alla TMA nel rene e nell'occhio (22, 23). Al contrario, il blocco di C5b-9 mediante la delezione del gene C6 ha salvato i topi mutanti dalla lesione del TMA, ma non ha avuto alcun impatto sull'incidenza di VTE (22, 23). Quindi, almeno in questo modello murino, il danno microvascolare e la trombosi capillare sono mediati dalla via MAC, mentre la trombofilia sistemica dipende dalla via C5a/C5aR. Il meccanismo con cui l'attivazione di C5aR induce TEV rimane poco chiaro. Tuttavia, dato che neutrofili e monociti esprimono in modo prominente il C5aR sulla loro superficie cellulare, i contributori a valle come la produzione di citochine (16), le trappole extracellulari dei neutrofili (NET) che portano agli aggregati piastrinici-leucociti (24, 25) e il rilascio di fattori tissutali per innescare la via estrinseca della coagulazione ( 26 ) potrebbe aver giocato un ruolo.

I farmaci approvati eculizumab e RUCONEST, un inibitore C1 (C1INH) e farmaci sperimentali anti-C5a e anti-C3 sono stati somministrati e ben tollerati nell'ambito dell'uso compassionevole in pazienti con COVID-19 (27-30). Man mano che vengono avviati o presi in considerazione studi clinici controllati sugli inibitori del complemento per COVID-19, sarà necessario chiedersi quali interventi hanno maggiori probabilità di essere sicuri ed efficaci nelle varie fasi dell'evoluzione della malattia.

Il blocco C5 può giovare ai pazienti in condizioni critiche che richiedono cure in terapia intensiva. Qui, ci sono prove da topi e umani coerenti con il danno tissutale mediato sia da C5a che da C5b-9 (6, 17, 22, 23). Nei pazienti con malattia meno grave che richiedono il ricovero in ospedale ma non l'assistenza in terapia intensiva, si potrebbe anche sostenere la prescrizione di farmaci che bloccano C5, sebbene l'approccio anti-C5a comporterebbe un minor rischio di Neisseria infezione batterica, che è normalmente controllata da MAC (9). Idealmente, questa domanda di sicurezza ed efficacia comparativa dovrebbe essere affrontata da un confronto randomizzato e controllato di mAb anti-C5 contro anti-C5a, forse arricchendo la selezione dei pazienti includendo quelli con elevati D-dimeri e indici di attivazione del complemento. La vaccinazione e l'uso profilattico degli antibiotici potrebbero mitigare il rischio di Neisseria infezione e conseguente meningite (9, 27). Tuttavia, la sicurezza relativa e il vantaggio comparativo di tali strategie nei pazienti con COVID-19 sono sconosciuti. Uno svantaggio degli attuali mAbs anti-C5 o C5a è l'elevato dosaggio richiesto (9, 17), che può creare incertezze farmacocinetiche nel contesto dell'instabilità emodinamica. Oltre a questi inibitori terminali del complemento, sono in fase di sviluppo clinico anche farmaci mirati a fasi precedenti oa un percorso specifico della cascata del complemento (9). Tali farmaci possono ottenere un'inibizione del complemento più completa rispetto all'anti-C5 o all'anti-C5a, ma anche i loro benefici e profili di rischio richiedono un'attenta considerazione.

In sintesi, ci sono linee di prova persuasive che implicano l'attivazione del complemento in COVID-19. Questi si basano sulla coerenza dei fenotipi clinici sia con le sindromi umane che con i modelli murini di attivazione del complemento. Gli inibitori farmacologici dell'attivazione del complemento includono farmaci approvati e altri nelle ultime fasi di sviluppo. La selezione tra questi farmaci e la tempistica del trattamento dipenderanno da studi controllati che definiscano l'importanza relativa di percorsi distinti del complemento, l'efficienza della somministrazione del farmaco e il rischio di infezione opportunistica.

La ricerca nel laboratorio di WCS è supportata dalle sovvenzioni NIH AI085596, AI117410 e AI146162. GAF è supportato dalle sovvenzioni NIH HL141912 e U54TR001623 e da un Merit Award dall'American Heart Association. Ringraziamo Takashi Miwa e Damodar Gullipalli per il controllo delle referenze e la preparazione delle figure, e Claire Song per l'aiuto editoriale. GAF riconosce il consiglio di Keith Peters sul potenziale ruolo dell'attivazione del complemento in COVID-19. GAF è il professore McNeil in medicina e terapia traslazionale.

Conflitto d'interesse: Conflitto di interessi WCS possiede azioni, riceve compensi per consulenti e borse di ricerca ed è un inventore di brevetti per mAbs anti-complemento (WO2018/165062, WO2018/148486 e US2020/0148754A1) e terapia genica (WO2017/053732A2), concesso in licenza a Kira Pharmaceuticals e Aevitas Therapeutics. GAF è advisor di Calico Laboratories, da cui riceve stipendio e sostegno alla ricerca.


CH. 14

NON:
Membrane mucose
Motivo:
Le mucose hanno un pH più neutro rispetto alla pelle.

NON:
Polimerizzazione dei componenti dei complessi di attacco alla membrana.
Motivo:
Questo è un risultato dell'attivazione del complemento.

non:
Edema
Motivo:
Questo si riferisce all'effettivo accumulo di fluido (gonfiore), non al fluido stesso.

plasma
Motivo:
Il plasma penetra nei tessuti nel sito di infiammazione e forma quello che viene chiamato essudato.

linfociti
Motivo:
I linfociti tendono ad essere elevati nelle infezioni virali mentre i neutrofili aumentano nelle infezioni batteriche.

2) Vasodilatazione dei vasi sanguigni per aumentare il flusso sanguigno

3) La permeabilità dei capillari aumenta, consentendo al plasma e ai globuli bianchi di uscire dai vasi sanguigni nel tessuto infiammato

4) I globuli bianchi migrano attraverso gli spazi tissutali verso il sito effettivo di lesione o infezione

5) I neutrofili ripuliscono l'area dalla fagocitosi di microbi e l'accumulo di cellule morte può contribuire al pus


Questa via è attivata dal legame di lectina che lega il mannosio (MBL) ai residui di mannosio sulla superficie del patogeno. Questo a sua volta attiva le serina proteasi associate a MBL, MASP-1 e MASP-2, che attivano C4 e do2, per formare la convertasi C3, C4b2a.

Questo percorso è iniziato dalla scissione di C5, e allegato di do5b a un bersaglio. C6, C7, C8 e C9 unisciti a C5b, e questo complesso di attacco alla membrana (MAC), quando inseriti nella membrana esterna di alcuni batteri, possono contribuire alla loro morte per lisi. I globuli rossi che hanno anticorpi legati alla superficie cellulare possono anche attivare le vie classiche e litiche e diventare suscettibili alla lisi.


Epilessia

L'epilessia è una malattia neurologica caratterizzata da convulsioni spontanee che, in senso lato, è causata da uno squilibrio delle sinapsi eccitatorie e inibitorie. Alcuni pazienti con epilessia hanno mutazioni genetiche che causano convulsioni dello sviluppo durante la prima infanzia/infanzia (ad esempio mutazioni del canale del sodio) [239]. Tuttavia, alcune epilessie vengono acquisite dopo eventi come lesioni cerebrali traumatiche, infezioni, febbre o uso/astinenza di droghe. L'epilessia colpisce circa 65 milioni di persone in tutto il mondo e il 20-30% ha convulsioni incontrollabili. L'evidenza dei meccanismi infiammatori come causa e conseguenza delle convulsioni nell'epilessia è stata ampiamente riportata [240]. I primi studi hanno mostrato un aumento dei livelli di C3 nel siero in individui con epilessia rispetto ai controlli sani e ai pazienti con epilessia che stavano ricevendo un trattamento [211]. Questo e altri primi studi hanno stimolato un certo interesse nello studio del ruolo del complemento nei modelli umani e animali di epilessia. L'uso di tessuto cerebrale rimosso chirurgicamente da individui con convulsioni resistenti ai farmaci ha consentito analisi istologiche e biochimiche. In campioni asportati da persone con epilessia del lobo temporale (TLE), è stato riportato un aumento dell'espressione genica di C1q e C3 [241]. Inoltre, le proteine ​​C1q e C3c/C3d sono state trovate localizzate nella microglia, negli astrociti e nei somi neuronali [241]. La microglia si localizza anche in regioni con ridotta immunoreattività di Map2, suggerendo un ruolo per la microglia nell'instabilità dendritica nell'epilessia, forse promuovendo la fagocitosi aberrante di neuroni danneggiati ma vitali attraverso meccanismi mediati dal complemento [242]. Per indagare ulteriormente su questa possibilità, Brewster e colleghi hanno determinato la localizzazione delle proteine ​​del complemento in relazione alla microglia e ai dendriti in campioni di cervello resecati da persone con displasia corticale focale. Hanno riportato un aumento delle proteine ​​del complemento C1q e iC3b, nonché livelli alterati delle proteine ​​fagocitiche Trem2, MerTK e della proteina S1. Inoltre, hanno osservato C1q raggruppato in punti di contatto tra microglia e dendriti [243]. Questi studi osservazionali suggeriscono un ruolo del complemento nel danno neuronale indotto da crisi epilettiche. Pertanto, gli studi preclinici si sono concentrati sulla descrizione e l'inibizione dell'attivazione del complemento in modelli di epilessia acquisita.

Insulti cerebrali come trauma cranico, febbre o astinenza da alcol possono provocare un attacco prolungato e continuo (stato epilettico SE). SE aumenta notevolmente il rischio di sviluppare TLE dopo un periodo di latenza senza crisi, un processo chiamato epilettogenesi. In un modello di ratto di TLE, l'espressione genica di C1q, C1r, C4, C3, C3aR, inibitore C1 e CD59 è stata sovraregolata durante l'epilettogenesi rispetto ai controlli. La maggior parte di questi geni è rimasta aumentata mesi dopo l'insulto iniziale, durante la fase dell'epilessia cronica, suggerendo che livelli elevati di proteine ​​del complemento possono contribuire al "priming" o al mantenimento di un cervello epilettico [241]. In un modello simile, sono stati rilevati livelli proteici più elevati di C1q e iC3b nell'ippocampo di ratti epilettici, che erano anche associati ad aumento di Iba1 e diminuzione di Map2 e deficit di memoria dipendenti dall'ippocampo [244, 245]. L'aumento dei livelli di C3 è anche significativamente correlato con la frequenza delle crisi spontanee [244, 246].

Diversi studi suggeriscono i meccanismi attraverso i quali le proteine ​​del complemento svolgono un ruolo nello sviluppo dell'epilessia. C1q è coinvolto nella rimozione delle sinapsi ridondanti durante lo sviluppo [39, 64]. L'ablazione genetica di C1q determina un aumento della complessità neuronale corticale e della densità della colonna vertebrale con una tendenza verso sinapsi eccitatorie [108], ipereccitabilità e crisi di assenza [62]. Il trattamento acuto con immunoglobuline endovenose (IVIg), che eliminano i frammenti di attivazione del complemento C3b, C4b, C3a e C5a, bloccando così la loro attività [247] dopo SE, riduce il numero di crisi spontanee nella fase cronica e i livelli di C3 ippocampale nel fase latente [109]. In un modello di convulsioni indotte dalla malaria, i topi carenti di C5 avevano una frequenza significativamente più bassa di convulsioni spontanee [110]. Inoltre, la somministrazione sequenziale di componenti di MAC (C5b-C9) provoca convulsioni spontanee [248]. Questi risultati suggeriscono che l'attivazione a valle del complemento (MAC) è necessaria o almeno coinvolta nell'epilettogenesi. Tuttavia, è possibile che C5a, indipendentemente dalla formazione di MAC, aumenti la suscettibilità alle convulsioni promuovendo l'infiammazione e la microgliosi. Nonostante le prove emergenti che le proteine ​​del complemento svolgano un ruolo nella generazione di convulsioni, pochi studi hanno mirato al complemento come potenziale trattamento per fermare la progressione della malattia. Gli attuali farmaci antiepilettici non riescono a cambiare la traiettoria della malattia, evidenziando così la necessità di nuove terapie. Uno studio ha mostrato che i topi cronicamente epilettici del modello kainato hanno trascorso significativamente meno tempo ad avere convulsioni subito dopo il trattamento con l'antagonista C5aR1 PMX53 rispetto ai topi epilettici trattati con il veicolo [111]. Il trattamento con PMX53 riduce anche la probabilità di una seconda crisi in un modello di accensione [111], suggerendo che il blocco di C5aR1 può avere effetti antiepilettici.


6 ALTRE CONSIDERAZIONI

Nonostante l'evidenza che la rapida insorgenza di trombosi microvascolare e insufficienza multiorgano a seguito di infezioni da SARS-CoV-2 possa, almeno in parte, essere mediata dall'iperattivazione del complemento, rimangono importanti lacune nella nostra comprensione dei meccanismi e delle ragioni delle varie manifestazioni. Ad esempio, è coinvolto anche il PC? L'aumento del rischio di TEV e di trombosi arteriosa dei grossi vasi 34 nei pazienti con COVID-19 è anche mediato dal complemento? SARS-CoV-2 causa una disregolazione diretta del complemento e questo è un vantaggio per il virus? La risposta proinfiammatoria spesso profonda che accompagna la trombosi nel COVID-19 può essere spiegata dall'attivazione del complemento? Perché i bambini sembrano essere risparmiati dalle malattie o talvolta seguono un corso diverso? Esistono varianti genetiche nei geni regolatori del complemento che determinano la gravità dell'esito? Infine, quali interventi terapeutici anti-complemento dovrebbero essere considerati per prevenire/trattare al meglio la risposta tromboinfiammatoria all'infezione da SARS-CoV-2?

6.1 PC, coagulazione e COVID-19

È stato ipotizzato che in seguito all'esposizione a SARS-CoV-2, possano essere generati anticorpi antivirali IgM e IgG, con conseguente immunocomplessi sul virus o sulle cellule infette, innescando così l'attivazione del complemento tramite il CP. 67 Sebbene ragionevole, a nostra conoscenza, ciò non è stato ancora dimostrato con nessuno dei coronavirus patogeni, utilizzando modelli disponibili in vitro o in vivo. Questo sarebbe importante per determinare, poiché esistono terapie anti-complemento clinicamente testate, sicure e disponibili che mirano specificamente a C1, 68 o sia C1 che MASP, quest'ultimo attraverso l'uso di C1-INH. 69

6.2 Does complement activation trigger venous thromboembolism and arterial thrombosis in COVID-19?

The incidence of VTE in COVID-19 ranges from

10% to 35% 70 , with autopsies indicating that it may exceed 50%. 9 The mechanisms underlying the thrombosis are entirely unknown. Although many of these patients have elevated D-dimer and fibrinogen, they also commonly have increased C-reactive protein and IL-6, consistent with a vigorous inflammatory response. 35 The thrombopathy may be a response to direct virus-induced damage to vascular endothelial cells 64 and/or the virus acquiring TF from host cells, both triggering coagulation activation. 50, 52, 53, 71 However, it is also possible that complement contributes. In contrast to aHUS, which causes a TMA with microvascular thrombi, the complement-mediated disorder, PNH, is strongly associated with VTE and arterial thrombosis. 30, 31 PNH is caused by somatic mutations in the PIGA gene that result in loss of glycosylphosphatidylinositol-anchored proteins, including complement negative regulators CD55 and CD59 on hematopoietic stem cell clones. There are multiple mechanisms by which thrombosis in PNH may occur, but the strong protection afforded by eculizumab is overwhelming evidence of the central role of complement. 30, 31

SARS-CoV-2 infection might impart a PNH-like thrombotic phenotype through one of several proteases encoded by the viral genome, including the nonstructural protein M pro (also known as 3CL pro or Nsp5) that has chymotrypsin-like activity. M pro in turn, generates multiple additional nonstructural proteins from the virus, several of which also possess proteolytic properties. 72 Complement activation products have been detected on erythrocytes of patients with COVID-19, 73 but the relevance of these findings have not been explored. It is conceivable that one or more of the SARS-CoV-2 proteases cleave glycosylphosphatidylinositol-anchored complement regulatory proteins from the surface of circulating or vascular endothelial cells, resulting in a PNH-like phenotype predisposing to large vessel thrombosis.

6.3 SARS-CoV-2 proteases, complement, coagulation, and the cytokine storm

The detection of SARS-CoV-1 proteins in the serum of acutely infected patients, 59, 60 and the proteolytic activities of some of the SARS-CoV-2-encoded proteins, raises other considerations that may help explain heightened cyclical activation of complement and coagulation. It is possible that one or more SARS-CoV-2-encoded proteins released into the blood following lysis of infected cells, augment complement activation and the resultant risk of TMA and/or large vessel thrombosis by altering the function of complement factors and/or coagulation factors, similar to what may occur when the N-protein interacts with MASP-2. 58 Like thrombin, plasmin, and other serine proteases, it is also possible that SARS-CoV-2-encoded proteases cleave and activate C3 and/or C5, 49, 74 liberating more of the pro-inflammatory/pro-coagulant C5a and augmenting the amount and/or activity of the prothrombotic MAC. Alternatively, SARS-CoV-2 proteins may bind to and/or cleave/inactivate negative regulators of complement, such as occurs with FH in its interactions with multiple microorganisms. 75 Such phenomena may not be restricted to the extracellular environment.

The long-held view that complement activation occurs only in the circulation and on the surface of cells, pathogens, and foreign surfaces has recently been supplanted by recent studies that reveal roles also for intracellular complement (referred to as the complosome) in immune cell regulation. 76 Indeed, most complement components, including C3, C5, and FH, may be synthesized by many immune and nonimmune cells, including epithelial and endothelial cells. Intracellular activation of complement via cleavage of C3 and C5 can be triggered by pathogens such as viruses, leading to a strong proinflammatory cytokine response, with the release of, for example, IL-6, IL-1β. and TNF-α. 77 Notably, it is these pro-inflammatory cytokines that are characteristically elevated in severe COVID-19, eliciting the so-called "cytokine storm." 35

The mechanisms underlying the prominent COVID-19-associated hyper-inflammatory response are not well understood. However, excess complement activation by itself is not a plausible explanation, as this phenomenon is not observed in aHUS. Extensively reviewed by others, 78, 79 it has been proposed that SARS-CoV-2 invasion of ACE-2 receptor expressing cells (airway epithelial cells, vascular endothelial cells, circulating monocytes), causes cellular damage, exposure of DAMPs, release of pro-inflammatory chemokines and chemoattractants (including C3a and C5a), resulting in recruitment of inflammatory leukocytes that release for example, IL-1β, IL-6, IL-18, TNF-α, and interferon-γ, all of which work in concert to trigger a self-amplifying pro-inflammatory cascade with massive release of cytokines. In addition to promoting widespread vascular and organ damage, these cytokines also exhibit prominent prothrombotic properties, triggering platelet activation, the release of reactive oxygen species by neutrophils, upregulated expression of monocyte TF, and reduced synthesis and function of vasculoprotective molecules, such as thrombomodulin. 80, 81 Although suppressing complement alone may not be sufficient to halt this virus-triggered cyclone of organ-damaging events, such a therapeutic strategy may have value when given in conjunction with other therapeutic modalities. 82

6.4 Age-dependent differences in COVID-19: thrombosis in children?

The clinical spectrum following SARS-CoV-2 infection ranges from asymptomatic to critically ill, with severity highest in the very elderly, particularly in those with preexisting comorbidities, and lowest in children. Although children and adolescents have a low incidence of symptomatic infections compared to adults, those who do require hospitalization, may suffer from what has been termed a "multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C)." 83 Sharing features with other rare disorders, including Kawasaki disease, toxic shock syndrome, and hemophagocytic lymphohistiocytosis, 84 the presentation is distinct from adult COVID-19. Although varied, these patients suffer from cardiovascular shock with myocardial dysfunction, fever, mucocutaneous lesions, rash, gastrointestinal disorders, thrombocytopenia, neutrophilia, evidence of acute kidney injury, and biochemical evidence of hyperinflammation. Strikingly, these younger individuals often lack severe pulmonary manifestations, and equally enigmatic, thromboembolic events are rarely seen. 83 Complement activation has not reportedly been measured in these patients. Among various proposed explanations for the differing responses in children and adults, it is possible that age-dependent differences in circulating ACE-2 and expression of the ACE-2 receptor by host cells may contribute to the lower incidence of lung disease and thrombosis. 85-87 Elucidating the pathogenic mechanisms for MIS-C will be key for optimal treatment and prevention.

6.5 Molecular determinants of outcome in COVID-19

As is evident, the determinants of susceptibility to infection, and the pattern and severity of illness remain poorly understood. Ramlall et al 88 evaluated the linkage between severe COVID-19 and genetic variations associated with complement and coagulation pathways by performing a candidate-driven analysis of the United Kingdom Biobank 89 that comprises genetic, physical, and health data from

500 000 individuals. Their analyses identified variants in CD55, FH, and C4bBP, 88 all of which conferred a significantly increased risk of an adverse clinical outcome. Interestingly, these negative regulators of complement have also been linked to age-related macular degeneration, another disorder that is most commonly manifest in the elderly. 90 Such information is not only further evidence of the important role that complement likely plays in COVID-19, but if validated, may be of value in risk assessments which in turn will impact on clinical decision making.

6.6 Therapeutic considerations

While the world searches for effective means of halting the spread of SARS-CoV-2, an array of strategic therapeutic approaches are being tested to shorten the course of COVID-19 and to limit the complications, including for VTE, inflammation and end-organ damage from microvascular thrombosis. Because of the complexity of the disease, it is readily apparent that multiple interventional strategies will be necessary to abrogate progression and to effect recovery and healing. It is also evident that current anticoagulant strategies will not be adequate to fully protect these patients from thrombosis however, anti-complement drugs might be of benefit.

There are numerous potential sites in the complement system that may be targeted to help treat COVID-19 (Figure 1). Several anti-complement drugs are currently in the clinic, being evaluated or used for a variety of complement mediated disorders. One or more of these may be well-suited for evaluation of efficacy for COVID-19.

Activation of the primary effector of complement, C3, would seemingly be a logical target to attenuate the thrombopathology in COVID-19. Compstatin derivatives that interfere with C3 convertase activity, include, for example APL-2 (Apellis Pharmaceuticals) and AMY-101 (Amyndas Pharmaceuticals). The safety of an approach that would suppress activation of all three pathways 91 in the setting of a viral infection has been reasonably questioned. However, such fears may be partly allayed by several lines of evidence: First, although children with inherited deficiency of C3 are more susceptible to infections, for unexplained reasons, they do not carry that risk into adulthood. 92 Second, pharmacologic suppression of C3 in nonhuman primates did not result in adverse effects. In fact, skin wounds of the C3-deficient animals tended to heal more rapidly. 93 Third, C3-deficient mice were protected against tissue damage triggered by SARS-CoV-1 infection. 56 Finally, AMY-101 has been used safely and apparently with benefit in a single adult patient with COVID-19. 94 It may be prudent to avoid using this approach in children with COVID-19.

The apparent prominent role of the LP in mediating the lung damage and thromboinflammatory response to all three of the pathogenic coronaviruses, suggests that this pathway might also be an ideal therapeutic target. 95 MASP-2 is the only LP protease that cleaves C4, and as noted previously, also has direct procoagulant properties. Anti-MASP-2 monoclonal antibodies (OMS721, Narsoplimab) have been deemed to be safe for aHUS, and are being evaluated by Omeros Corporation in phase 3 studies. 95 It would be interesting to test its efficacy in COVID-19.

A naturally occurring LP inhibitor, C1-INH, has broader specificity and is additionally a potent suppressor of the CP. It is widely and safely used for patients with C1-INH deficiency, the basis of hereditary angioedema. 69 For treatment of COVID-19 and other thrombo-inflammatory diseases, C1-INH may also have the added benefit of reducing activation of the contact pathway of coagulation and generation of kallikrein and bradykinin, and thus controlling pulmonary vascular permeability. 96

Anti-C5a and anti-C5aR blocking antibodies are also therapeutic options, inhibiting downstream in the complement cascade, but without affecting assembly of the MAC. Administration of anti-C5a antibodies (BDB001) to two patients with COVID-19 was associated with rapid resolution of fever, respiratory symptoms, hepatic dysfunction, and systemic inflammation (C-reactive protein). 58

Eculizumab and its long-acting form, ravulizumab, are well-established for their efficacy in aHUS and PNH and are the only anti-complement drugs for which clinical trials have been initiated for patients with severe COVID-19. These target the terminal pathway of complement, interfering with cleavage of C5, thereby reducing the generation of the most potent anaphylatoxin, C5a, and the MAC, both of which have pro-inflammatory and pro-thrombotic properties, while allowing the formation of opsonic C3 and C4 by-products. In an uncontrolled trial, complicated by other therapies, four patients with severe COVID-19 appeared to derive benefit. 97 Too early to draw conclusions, eculizumab has the advantage of retaining generation of upstream C3 activation products, and several years of clinical experience with the drug for aHUS and PNH.

The anecdotal nature of all of the reports to date necessitates cautious optimism that dampening complement activation is a valid therapeutic strategy to abrogate the thromboinflammatory sequelae of SARS-CoV-2 infections. And whichever anti-complement drug is selected, one must consider the potential increased risk of infection from loss of one or more components of the complement system, with early introduction of appropriate antibiotic and/or vaccination protocols. 98

In terms of when to treat, we are of the opinion that early intervention for COVID-19 with anti-complement agents may be important to limit cell/tissue damage. Although a systematic evaluation of complement activation during COVID-19 has not yet been performed, preliminary data from our laboratory (unpublished) and others 99 indicate that complement activation occurs early, with elevations in C5a and C5b-9 in patients with moderate disease. Could early dampening of complement activation, and thus the innate immune response to the virus, worsen the disease? Theoretically, this could occur if intervention is too early (ie, when SARS-CoV-2-infected individuals are asymptomatic or have mild disease). This should certainly be a consideration. At the least, when the disease is at a mild stage, it might be a good opportunity to vaccinate against encapsulated organisms or start the appropriate antibiotic coverage, in the case that more aggressive interventions, including anti-complement therapies, become necessary.

Overall, the question as to when to administer anti-complement agents and which ones to use, will only be answered with well-controlled clinical trials, informed in part by comprehensive studies that correlate severity of disease and outcomes, with biological markers of complement activation.


6 COMPLEMENT AND COAGULATION FACTORS DIRECTLY INTERACT

The extrinsic and intrinsic coagulation pathways cooperate with complement through a variety of bidirectional interactions that help maintain the homeostasis of coagulation and fibrinolysis. 41 Pathogenic virus infections disrupt this balance and, in COVID-19 for example, lead to an overall thrombo-inflammatory state. For example, coagulation factors IXa, Xa, XIa, and plasmin effectively cleave C3 and C5, generating C3a and C5a. 42, 43 C5a has a further pro-coagulant role in the activation of tissue factor from multiple cellular sources, including endothelial cells 44 and neutrophils. 45 Tissue factor binds factor VII, generating factor Xa, thrombin, and fibrin (see Figure 1), resulting in a net pro-coagulant state in the microvasculature of many critical organs. Circulating blood glycoproteins such as fibronectin, fibrinogen, and von Willebrand factor also bind NETs following C5a-stimulated release from neutrophils. This fibrinous lattice contributes to further platelet aggregation coagulation and, eventually, thrombus formation. 11

Further serine proteases from the lectin pathway also amplify complement activation. Mannan-binding lectin serine protease 1 (MASP)-1 cleaves complement C2 and C4 following virus infections and is also able to cleave fibrinogen and factor XIII and therefore activate coagulation. 43 MASP-1 also activates MASP-2, which can bind to the surface of mannose, and other carbohydrates on the surface of bacteria, fungi, and viruses to facilitate phagocytosis. It also amplifies complement activity by cleaving C4 and C2. 14 Highly pathogenic viruses such as H5N1 and H3N2 also interact directly with endothelial cells to promote a pro-coagulant, pro-inflammatory microvascular state by causing plasma exudation, increasing tissue factor levels and activating other inflammatory cells. 46-48

Activated platelets have an essential, although less frequently recognized, role in innate immunity following virus infection. 49-51 They attract T cells, B cells, dendritic cells, and neutrophils through cell signaling, by the release of pro-inflammatory mediators such as C–C motif chemokine ligand 5 (CCL5 also known as RANTES) and IL-1β, 52 or by direct interactions with adhesion molecules and their mutual ligands on inflammatory cells such neutrophils. 53 For example, P-selectin is a C3b-binding protein on activated platelets that results in increased C3a, C3b, and C5b-9 (MAC) production following infection. 54 Continued activation of platelets by virus infection can then lead to intravascular thrombosis, with paradoxical thrombocytopenia as a result of exhaustion of platelet stores. 55 Inhibition of protease-activated receptor-1 reduces platelet overactivation by thrombin in mice infected with influenza A, reducing inflammation and improving survival. 56

Complement can also inhibit fibrinolysis. Thrombin cleaves C5 to generate C5a, which increases the activity of the serine protease plasminogen activator inhibitor 1 (PAI1) on mast cells, basophils, endothelial cells, and fibroblasts. PAI1 inactivates both tissue plasminogen activator and urokinase, preventing the conversion of plasminogen to plasmin, the active fibrinolytic enzyme. 11

These observations suggest several mechanisms by which virus infections may activate coagulation and thrombotic microangiopathy through interactions with complement and pro-inflammatory cells and cytokines.


Complement Pathway

As part of the immune system, the complement cascade can be activated by three different pathways. The classical pathway takes place when antibody/antigen complexes interact with C1, a multimolecular complex consisting of C1q, C1r and C1s. The lectin pathway occurs when MBL binds to specific carbohydrate structures present on the surface of a variety of microorganisms. Both C1s and MASP cleave C2 and C4, which then forms C3 convertase (C4b2a). Initiated by yeast cell walls, biomaterials and tPA, the alternative pathway starts with activation of Factor D, then Factor B, and C3 Convertase (C3bBb). All three pathways merge at C3, which is then converted into C3a and C3b. C3b addition to either of C3 convertases changes its specificity into a C5 convertase, which cleaves C5 to form C5a and C5b. Addition of C6, C7, C8 and multiple C9 units to C5b forms the membrane attack complex (MAC), which binds to the cell surface and initiates membrane lysis. Components such as C1q, C3a, C3b, C3d, C4a, and C5a have additional functions through interaction with their respective receptors. There are many regulatory factors involved in the three pathways, such as Serpin G1 (C1 inhibitor), DAF/CD55 (dissociation of C3 convertases), MCP/CD46 (cofactor for serum factor I, inactivation of C3b and C4b), and CD59 (inhibitor of MAC formation).


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